Estudio de las alteraciones vasculares en un modelo animal de daño renalefecto de la diabetes y del tratamiento con finerenona

Resumo

La albuminuria se define como la presencia de albúmina en orina debido a la pérdida de selectividad de la barrera de filtración glomerular. Es un marcador temprano de daño renal y vascular asociado al desarrollo de complicaciones cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes mellitus e hipertensión. Dichas alteraciones podrían estar relacionadas con un aumento del estrés oxidativo tanto a nivel renal como vascular. El modelo Munich Wistar Frömter , MWF, es un modelo genético de albuminuria espontánea e hipertensión moderada que cursa con enfermedad renal crónica por lo que es un modelo interesante para el estudio de las alteraciones vasculares asociadas a la albuminuria, así como para la identificación de nuevas estrategias terapéuticas. La finerenona, potente y selectivo antagonista del receptor mineralocorticoide, ha demostrado, en ensayos clínicos recientes, su eficacia en la reducción de la albuminuria, así como efectos beneficiosos a nivel cardiovascular. Por otro lado, el desarrollo de un modelo de nefropatía diabética mediante la inducción de la diabetes tipo 1 y tipo 2 en la rata MWF podría constituir una herramienta muy útil para el desarrollo de futuras estrategias farmacológicas para el manejo de las complicaciones renales y cardiovasculares asociadas a esta patología. En este contexto, la rata MWF de 16 semanas de edad presenta una disfunción endotelial asociada a hipertensión y albuminuria debido a un aumento del estrés oxidativo. También desarrolla rigidez arterial debida a alteraciones en la cantidad y organización de la elastina y del colágeno como consecuencia de un incremento de la actividad de la MMP2 y la MMP9. El tratamiento con finerenona de la rata MWF durante 4 semanas reduce la albuminuria y la hipertensión y mejora la disfunción endotelial. Además, la finerenona también reduce la rigidez arterial debido a una disminución de la actividad plasmática de la MMP2 y la MMP9 y, por tanto, del remodelado de la matriz extracelular vascular. El mecanismo que subyace a todos estos cambios es una reducción del estrés oxidativo renal y vascular. Por otro lado, la inducción en la rata MWF de diabetes tipo 1 y 2 provoca un incremento de la albuminuria e intolerancia a la glucosa en los dos modelos desarrollados, siendo la intolerancia a la glucosa más pronunciada en el grupo diabético tipo 2, grupo que además presenta resistencia a insulina. Ambos grupos diabéticos también mostraron una mayor contracción a potasio y noradrenalina, un remodelado hipertrófico hacia el exterior y un incremento de la rigidez arterial. No obstante, mientras que el grupo diabético tipo 2 presentó un incremento de la respuesta vasodilatadora a insulina, el grupo diabético tipo 1 presentó una mayor participación de la MAPK. En base a estos resultados, podemos concluir que en la rata MWF existe un vínculo funcional entre el aumento de la permeabilidad glomerular y las manifestaciones extrarrenales de la disfunción vascular mediado por el estrés oxidativo; que la finerenona puede constituir una estrategia terapéutica prometedora en el tratamiento del daño vascular asociado a la enfermedad renal crónica y, que el desarrollo de diabetes en la rata MWF podría constituir un nuevo modelo de nefropatía diabética para la investigación de futuras estrategias terapéuticas encaminadas a mejorar el daño vascular y renal asociado.