Diseño, desarrollo y evaluación de formulaciones de administración vaginal para la prevención de la transmisión sexual del vih // design, development and evaluation of vaginal administration formulations for the prevention of hiv sexual transmission

Resumen

La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es un problema de salud pública a nivel mundial, pero su incidencia es particularmente preocupante entre las mujeres jóvenes del África subsahariana. La violencia sexual, la pobreza y la falta de poder de decisión sobre su propia salud sexual predisponen a este grupo poblacional a estar más expuesto al contagio. Estas circunstancias han llevado al estudio de los microbicidas vaginales como una herramienta para prevenir la transmisión sexual del virus. Los primeros microbicidas fueron diseñados para una administración diaria, pero la falta de frecuencia en su uso observada en ensayos clínicos llevó a la búsqueda de formas farmacéuticas que permitieran una posología más cómoda. El objetivo de esta tesis es desarrollar un microbicida vaginal que pueda ser autoadministrado por la usuaria y sirva como sistema de protección frente a la infección sexual por el VIH. Una de las posibilidades evaluadas es el desarrollo de comprimidos vaginales mucoadhesivos mediante la combinación de quitosano con hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), que permite liberar tenofovir (TFV) de forma sostenida durante 72 horas, permaneciendo adheridos a la mucosa vaginal. La incorporación de gránulos formados por TFV y Eudragit RS a estos comprimidos es un recurso para prolongar la liberación del fármaco durante 6 días, mientras que gránulos de TFV y Gelucire 43/01 posibilitan la liberación del principio activo durante 9 días, permaneciendo los comprimidos adheridos a la mucosa vaginal. Una administración semanal de esta formulación podría ofrecer a las mujeres protección frente a la transmisión sexual del VIH. Por otra parte, los films vaginales son una forma farmacéutica alternativa inicialmente diseñada para liberación rápida de fármacos, pero que con la formulación adecuada también pueden lograr liberación controlada. La combinación de HPMC y zeína con polietilenglicol 400 como plastificante demostró formar un film con excelentes propiedades mecánicas y de liberación sostenida de TFV durante 5 días. Otra posibilidad es el desarrollo de microbicidas sensibles a estímulos. Los films preparados con zeína y HPMC han sido adaptados (mediante la plastificación con polietilenglicol 400 y ácido oleico) para retener el principio activo en medio ácido (fluido vaginal) y liberarlo cuando el medio es neutralizado (en presencia del fluido seminal), protegiendo frente a la infección en el momento necesario. Otra opción es la incorporación de polímeros capaces de responder a los cambios de pH. Algunos derivados del ácido metacrílico (Eudragit L100 y Eudragit S100) son excelentes polímeros para la fabricación de este tipo de films, logrando niveles de fármaco asociado a las células en estudios in vitro fuera similar a los obtenidos con el fármaco libre. Por último, también se han considerado las formulaciones de uso coito- dependiente. Han sido diseñados discos vaginales basados en geles de HPMC liofilizados, incluyendo 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y lauril sulfato sódico, que permiten la rápida liberación tanto de TFV como de dapivirina. Por lo tanto, estos discos podrían ser una opción interesante para ofrecer protección a las mujeres frente a la transmisión sexual del VIH mediante una administración previa a las relaciones sexuales. Las distintas formas farmacéuticas y estrategias de prevención desarrolladas permiten que las usuarias de estos microbicidas dispongan del mayor número de alternativas posibles, para así poder adaptar la posología para una mayor comodidad de la mujer. Estas formulaciones, con el correspondiente apoyo para llevar la investigación a ensayos in vivo, podrían resultar en potenciales herramientas para prevenir la transmisión sexual del VIH.