Inmunodeficiencias primarias causadas por defectos en la inmunidad dependiente de los sistemas Interleucina (IL)-12/Interferon gamma (IFN-?) e IL-23/IL-17-IL22

Resumen

Las inmunodeficiencias primarias son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas, generalmente pero no siempre, por un incremento en la susceptibilidad a infecciones. Los pacientes con susceptibilidad mendeliana a enfermedad causada por micobacterias (MSMD - mendelian susceptibility to mycobacterial disease-) OMIM (-Online Mendelian Inheritance in Man- 209950), tienen una predisposición a padecer enfermedad clínica grave causada por algunas especies de micobacterias débilmente virulentas, como la vacuna del Bacilo Calmette-Guérin (BCG) y a micobacterias ambientales no tuberculosas. Además son susceptibles a infección por Mycobacterium tuberculosis. Son raras otras infecciones a excepción de la salmonelosis extraintestinal, que se observa en menos de la mitad de los pacientes. En los últimos años se han descrito mutaciones causantes de la susceptibilidad mendeliana a enfermedad por micobacterias en siete genes autosómicos (IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12B, IL12RB1, IRF8, ISG15) y en dos genes ligados al cromosoma X (IKBKG, CYBB), los cuales están involucrados en la inmunidad mediada por interferón gamma (IFN-γ). Estas mutaciones con pérdida de función pueden ser, recesivas, dominantes o ligadas al X. Tres genes controlan la respuesta a IFN-γ (IFNGR1, IFNGR2 y STAT1), cuatro genes están involucrados en la producción de IFN-γ (IL12B, IL12RB1, IKBKG e ISG15), uno involucrado en la secreción de interleucina (IL)-12 dependiente de IFN-γ (IRF8), y otro gen que controla el estallido respiratorio en los macrófagos, el cual puede estar desencadenado por el IFN-γ (CYBB). Los defectos genéticos en IFNGR1, IFNGR2, STAT1 e IRF8 dañan la respuesta celular a IFN-γ. En base a las diferencias en el modelo de heredabilidad, al impacto de la mutación y a la expresión del alelo mutante, la MSMD se clasifica actualmente en 18 etiologías genéticas diferenciadas. - En esta tesis se muestra la caracterización clínica, funcional y molecular de pacientes con deficiencia recesiva parcial (RP) de IFN-γR1. Se estudió una serie de 14 pacientes procedentes de 11 familias. Nueve pacientes de Chile, Portugal y Polonia fueron homocigotos para la mutación p.I87T en IFNGR1, y cinco pacientes de las Islas Canarias fueron homocigotos para la mutación p.V63G en IFNGR1, que se suponía inicialmente que resultaba en una forma autosómica recesiva completa de la enfermedad. La homocigosidad para los alelos p.I87T y p.V63G confiere una forma autosómica recesiva parcial en este defecto, menos grave que la forma autosómica recesiva completa de deficiencia de IFN-γR1. Ambas mutaciones resultan de un efecto fundador. - Se describe la caracterización clínica, inmunológica y genética de 3 pacientes emparentados con deficiencia de IL-12Rβ1. Algunos pacientes presentaron únicamente salmonelosis y un paciente desarrolló un carcinoma epidermoide de esófago a la edad de 25 años sin factores de riesgo aparte de su inmunodeficiencia. - Se recogen datos clínicos de episodios de candidiasis en 35 pacientes con deficiencia de IL-12Rβ1, de un total de 151 pacientes de los que se disponía con datos sobre infección por Candida. Los resultados se comparan con los de pacientes con defectos selectivos en la inmunidad mediada por IFN-γ (IFN-γR1, IFN-γR2, STAT1) y por IL-17/IL-22 (APS-1, AD-HIES, CMCD). Se muestra que la deficiencia de IL- 12Rβ1 predispone a candidiasis (en un 25% de los pacientes), principalmente mucocutánea