Estudio del patrón de expresión intrahepático de la enzima sintasa inducible del óxido nítrico en las hepatitis crónicas víricas caracterización de mecanismos reguladores de su expresión génica

Résumé

La hepatitis crónicas víricas HCV son enfermedades hepáticas que evoluciona, en una gran proporción de casos, hacia el desarrollo de lesiones irreversibles como la cirrosis y el haptocarcinoma. Aunque los factores responsables de la cronificación de la infección y de la progresión del daño hepáticono han sido totalmente definidos, se piensa que están implicados tanto factores víricos como celulares. El óxido nítrico (ON) participa en el control de funciones celulares esenciales como el mantenimiento del tono vascular, la neurotransmisión y el control de infecciones. Sin embargo, también puede influir en el establecimiento y promoción de procesos inflamatorios y carcionogénicos; en estas situaciones ON es generado fundamentalmente por la sintasa inducible del óxido nítrico (ONSi), capaz de generar grandes cantidades de ON durante períodos de tiempo prolongados. La modulación de la expresión y la actividad de las distintas isoformas de la ONS y en particular de la ONSi está considerada como una estrategia con un gran potencial terapéutico. En este trabajo se demuestra la existencia de un incremento en la expresión hepática de la ONSi en biopsias de pacientes con HCV. Además, en estas mismas patologías, hemos detectado un incremento en la acumulación tisular de nitrotirosina, marcador de la interacción de peroxinitrito con proteínas celulares, la cual estaba significativamente relacionada con la intensidad del daño hepático. Adicionalmente, hemos establecido la participación del virus de la hepatitis B y, más concretamente, de la proteína X de este virus, en la inducción a nivel transcripcional del gen de la ONSi a través de la activación del factor de transcripción NF-kB. La S-adenosilmetionina (AdoMet) ha sido utilizada eficazmente en el tratamiento de distintas patologías hepáticas, sin embargo los mecanismos a través de los cuales actúa no son totalmente conocidos. En este trabajo hemos d