Bases moleculares del Síndrome Hemolítico Urémico Atípico y Glomerulopatías de C3implicación de las proteínas relacionadas con Factor H en la patogénesis y estudio de microARNs como biomarcadores

  1. Gutierrez Tenorio, Josue
Dirigida por:
  1. Elena Goicoechea de Jorge Directora

Universidad de defensa: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 02 de octubre de 2020

Tribunal:
  1. María Esther Lafuente Duarte Presidenta
  2. Agustin Tortajada Alonso Secretario
  3. Gema Fernández Juárez Vocal
  4. Laura García Bermejo Vocal
  5. Pilar Sánchez-Corral Gómez Vocal
Departamento:
  1. Inmunología, Oftalmología y ORL

Tipo: Tesis

Resumen

El síndrome hemolítico urémico atípico (aHUS) y las glomerulopatías de C3 (C3G) son enfermedades renales raras, con una importante mortalidad, que frecuentemente desencadenan insuficiencia renal. El diagnóstico y monitorización en estas patologías es complicado debido a la heterogeneidad de los pacientes y a la ausencia de biomarcadores robustos, lo que complica su práctica clínica. Ha sido ampliamente descrita la implicación del sistema del complemento en el desarrollo patológico de aHUS y C3G, como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa provocada tanto por mutaciones en los genes del complemento como por factores adquiridos dirigidos contra alguno de sus componentes. Uno de los loci que alberga un mayor número de variantes genéticas asociadas con aHUS y C3G es el loci de la familia de factor H, el regulador principal de la vía alternativa. Mientras que la función biológica de factor H está bien descrita y se conocen los mecanismos moleculares por los que las mutaciones derivan en patología, el papel biológico de las proteínas relacionadas de factor H 1-5 (FHRs) no está claro y, por ende, no se conoce con exactitud su implicación en la patogénesis de estas enfermedades. Los objetivos planteados en esta Tesis han sido profundizar en el papel biológico de los FHRs y de los mecanismos moleculares por los que desembocan en patología, así como evaluar el potencial uso de microARNs como biomarcadores en aHUS y C3G. Para ello, se ha analizado la variabilidad genética de los genes CFHR1-5 en las poblaciones de aHUS y C3G, y se ha comparado con la población control. Se han identificado reordenamientos genómicos, polimorfismos y variantes raras en los genes CFHR1-5 asociadas con riesgo o protección para el desarrollo de estas patologías. Determinamos el rango de variación de los niveles plasmáticos de las proteínas FHRs en la población control, y en las poblaciones de pacientes de aHUS y C3G, y describimos la influencia de la genética en estos niveles plasmáticos. Por otra parte, caracterizamos funcionalmente las proteínas FHRs y mutantes FHRs asociados a C3G, lo que nos permitió conocer más acerca de su organización y funciones biológicas, así como el mecanismo molecular por el que estos mutantes desencadenan la patología. Por último, determinamos que los microARNs plasmáticos son moléculas biológicas que se encuentran alteradas en aHUS y C3G. Observamos cómo la alteración de los microARNs plasmáticos es diferente en aHUS dependiendo del factor genético de riesgo involucrado, cuyo origen podría ser el tejido renal dañado característico en estos pacientes. Concluimos que los microARNs podrían ser buenos biomarcadores para estas patologías, siendo biomarcadores no invasivos con un gran potencial en el diagnóstico y monitorización de estos pacientes. En conjunto, este trabajo pone de manifiesto que un mejor conocimiento de las proteínas FHR permitirá diseñar mejores estrategias terapéuticas, y favorecerá el manejo de los pacientes en la clínica.