Desarrollo preclínico del VCE-003.2un nuevo derivado cannabinoide con potencial neuroprotector y neurogénico

Resumen

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa de carácter hereditario y se caracteriza por una neurodegeneración del estriado que termina por alcanzar otras estructuras en las etapas más avanzadas. La atrofia neuronal se debe a un aumento anómalo de tripletes CAG localizados en el exón 1 del gen de la huntingtina (Htt). Esta mutación conduce a una expansión anómala de poliglutaminas en el extremo N-terminal de la htt que produce una agregación y una alteración en la función normal de la proteína. El hecho de que no existan aún terapias efectivas para tratar la enfermedad se debe al amplio conjunto de procesos celulares y fisiológicos en los que participa la Htt y que se ven alterados por sus mutaciones patológicas. La deleción del gen del receptor CB1 (CB1r) es un factor determinante en la progresión de la EH. El sistema endocannabinoide desempeña un papel crítico en la enfermedad. Esto ha abierto la puerta a posibles terapias basadas en agonistas del (CB1r) como el THC y de hecho así lo ha demostrado su administración en modelos preclínicos de la enfermedad, siendo capaz de ejercer un efecto neuroprotector. No obstante, la disminución de los niveles del receptor en estadios tempranos de la enfermedad y los efectos psicotomiméticos asociados a la activación del receptor han puesto de manifiesto la dificultad de un tratamiento prolongado a través de esta vía. La búsqueda de terapias independientes del (CB1r) ha llevado a poner la atención en el receptor PPARg. PPARg constituye un factor clave en procesos celulares como la homeostasis energética. El uso de tiazoldinedionas (TZD), potentes agonistas de PPARg y fármacos empleados en diabetes, ejerce un efecto neuroprotector en la EH y otras enfermedades neurodegenerativas. No obstante, el uso de este tipo de fármacos se ha relacionado con importantes efectos secundarios tras su administración crónica, lo que ha propiciado la prohibición de algunos de ellos para uso humano. Como alternativa al uso de TZD, el uso de un fitocannabinoide sin actividad pricotomimética, el cannabigerol, induce un efecto neuroprotector en modelos de la EH a través de PPARg, aunque muestra un efecto muy discreto. Otra aproximación terapéutica de la EH es la neurorreparación a través de la estimulación de la neurogénesis adulta derivada de la zona subventricular. En este sentido, PPARg ha resultado ser un factor muy relevante en la proliferación y diferenciación de progenitores neurales, pero en la actualidad no existe ningún fármaco que haya resultado efectivo en su estimulación a través de esta vía. Con objeto de desarrollar nuevas moléculas seguras destinadas a atenuar la progresión de la EH, Vivacell Biotechnology España S.L. generó el compuesto VCE-003, y a partir de este, el derivado quinona, el VCE-003.2. El objetivo es mejorar el efecto neuroprotector del cannabigerol y reducir los efectos secundarios derivados del uso de TZD. Se establecen tres objetivos para esta Tesis Doctoral: Objetivo 1: Caracterizar las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas del VCE.003.2 como regulador de PPARg, así como la existencia de posibles efectos secundarios derivados de su uso. Objetivo 2: Investigar el efecto neuroprotector del VCE-003.2 en modelos preclínicos de la EH por distintas vías de administración. Objetivo 3: Determinar el posible papel del VCE-003.2 en la neurogénesis derivada de la zona subventricular en modelos preclínicos de EH. Los resultados derivados de esta Tesis Doctoral ponen de manifiesto que un nuevo derivado sintético del cannabigerol, el VCE-003.2, ejerce un efecto neuroprotector y pro-neurogénico en un contexto patológico que modeliza algunas de las características de la EH. También se concluye que las propiedades farmacológicas del VCE-003.2 podrían facilitar su formulación oral. Esto podría constituir una nueva alternativa de tratamiento de la EH.