Bi-allelic RIPK3 mutations in a patient with herpes simplex encephalitis

Resumen

La encefalitis herpética (HSE) es la forma más común de encefalitis esporádica en todo el mundo. La predisposición a esta condición está causada por un grupo heterogéneo de etiologías genéticas: Mutaciones en la vía del TLR3 dañan a la inmunidad intrínseca de las neuronas y los oligodendrocitos del Sistema Nervioso Central (SNC) frente al virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1) y son responsables de ciertos casos de encefalitis herpética en el lóbulo frontal. Del mismo modo, mutaciones heterocigóticas en SNORA31 también ha sido asociadas con la encefalitis herpética frontal; por último, defectos genéticos del metabolismo de los lazos de ARN, causados por mutaciones en DBR1, pueden causar encefalitis herpética en el tallo cerebral. Sin embargo, la mayor parte de los pacientes de nuestra cohorte de pacientes con encefalitis herpética no tiene una etiología genética identificada. Aquí describimos un paciente con encefalitis herpética con deficiencia en RIPK3 autosómica recesiva. El paciente es heterocigoto compuesto por una mutación nonsense y una mutación frameshift que conducen a la pérdida de expresión y función de la proteína mediante distintos mecanismos. Nuestros resultados muestran que los fibroblastos del paciente no fosforilan MLKL tras la estimulación de la vía del TLR3 y la del TNFR1. Sin embargo, la producción de interferones es normal tras la activación del TLR3. También demostramos que la vía inducida por el TLR3 y mediada por RIPK3 está selectivamente dañada en fibroblastos de pacientes previamente descritos con mutaciones en la ruta del TLR3. Esto sugiere que deficiencia en RIPK3 predispone a la encefalitis herpética y que lo hace de forma dependiente del TLR3. Esta nueva etiología genética expande nuestro conocimiento sobre el papel del circuito gobernado por el TLR3 como un mecanismo no redundante en la inmunidad antiviral del SNC en humanos.