Medicina de precisión en la Inmunodeficiencia Variable Común

Resumen

La inmunodeficiencia variable común (IDVC) es la inmunodeficiencia primaria (IDP) sintomática más frecuente, caracterizada por una elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas recurrentes, así como un amplio perfil de expresión clínica con manifestaciones autoinmunes, inflamatorias y predisposición a malignidad que condicionan el pronóstico. Su variabilidad clínica sugiere un defecto inmunoregulatorio complejo. El primer y más importante escalón terapéutico es el reemplazo con inmunoglobulinas (IgRT). El objetivo principal de este estudio fue establecer nuevos biomarcadores diagnósticos y pronósticos de la IDVC, así como determinar y validar una escala basada en la combinación de biomarcadores independientes con poder pronóstico de la IDVC, que posibilite un seguimiento y tratamiento más personalizados del paciente individual. En paralelo a esta línea de investigación, se pretende profundizar en el conocimiento de los mecanismos biológicos y fisiopatológicos implicados en la IDVC. Se adjuntan tres artículos originales que compilan los resultados correspondientes a los objetivos establecidos en esta tesis. La primera sección de este trabajo de tesis consistió en la caracterización detallada de dos cohortes de pacientes con IDVC geográficamente diferentes y la aplicación de las clasificaciones y escalas clínicas establecidas para IDVC. Como biomarcador diagnóstico, en primer lugar, se propone así la suma de kappa y lambda como un nuevo criterio diagnóstico de la IDVC, con un punto de corte de menor a 16,7 mg/L, con sensibilidad de 92%, especificidad de 75% y VPN de 98% para el diagnóstico de IDVC frente a otras IDP así como de IDS. Por otro lado, se propone el estudio de HLA de clases II en los pacientes con IDVC, como marcador pronóstico en el desarrollo de enfermedad autoinmune y enteropatía inexplicada no infecciosas (p 0.05), asociación previamente no descrita, así como el estudio de activación de los linfocitos T CD8+ y las TReg en pacientes con IDVC. La clasificación de los patrones de sFLC en la IDVC se validaron como marcadores pronósticos de anifestaciones por fenotipos clínicos, hallazgos similares a estudios previos. Por otra parte, se propone la determinación y seguimiento de la alteración del cociente de sFLC kappa/lambda como marcador pronóstico de desarrollo de síndrome linfoproliferativo B en pacientes con IDVC. Se ha desarrollado una escala pronóstica combinada para la IDVC: Variable Immunodeficiency Score Upfront Analytical Link (VISUAL) que utiliza 4 biomarcadores inmunológicos Combinados de cribado (linfocitos B de memoria con cambio de isotipo, IgA, respuestas a anticuerpos específicas y linfocitos T CD4+). VISUAL mayor o igual de 10 puntos tiene una sensibilidad del 85% y un VPN del 77% de identificar al diagnóstico los casos graves según la escala de gravedad establecida, significativamente superior al porcentaje de linfocitos B de memoria con cambio de isotipo de forma aislada (p 0.01). Proponemos a las vacunas basadas en inmunidad entrenada como estrategia profiláctica en la IDVC con infecciones a pesar de IgG valle adecuada. MV130 asoció una disminución significativa en la tasa de infección durante los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento (p 0,006), en el uso de antibióticos (p 0,005) y en las visitas ambulatorias no programadas por infecciones (p 0,002), con una mejoría de la percepción global de la calidad de vida. En resumen, este trabajo de tesis ha contribuido a la identificación de nuevos biomarcadores diagnósticos y pronósticos, así como a innovadoras opciones terapéuticas complementarias en la IDVC, así como proporcionar nueva evidencia de las alteraciones biológicas subyacentes en esta enfermedad, dejando abiertas nuevas líneas de investigación, así como la cuestión de si sería necesario revisar la clasificación de IDVC de acuerdo con estos resultados.