Preclinical Molecular Neuroimaging in Deep Brain Stimulation

Resumen

La estimulación cerebral profunda (DBS) es una potente terapia de neuroestimulación dedicada al tratamiento paliativo de, en su mayoría, casos avanzados de patologías motoras. Los fructíferos resultados obtenidos dentro del ámbito de la neurología llevaron a explorar la posibilidad de extender la aplicación de la DBS a diferentes patologías psiquiátricas. Así, la DBS emerge como una alternativa a las tradicionales intervenciones neuroquirúrgicas ablativas. En este sentido, aunque la DBS es una técnica invasiva, se trata de una terapia local, con potencial reversibilidad de los efectos inducidos por la estimulación eléctrica, y que proporciona la posibilidad de ajustar in vivo los parámetros de estimulación. Sin embargo, los mecanismos de acción específicos de esta terapia todavía se desconocen. Esta tesis busca contribuir a entender las consecuencias de la DBS en la actividad metabólica cerebral, mediante [18F]FDG-PET in vivo. Se plantea un estudio secuencial, partiendo de los efectos de la inserción del electrodo y de un protocolo agudo, y finalizando con dos protocolos crónicos de DBS en modelos patológicos. En primer lugar, encontramos que la inserción del electrodo en la corteza prefrontal medial (mPFC) de ratas sanas redujo el metabolismo en áreas corticales. Sin embargo, la mPFC-DBS aguda produjo un patrón metabólico más extendido en la misma red neuronal, en la cual la mPFC está integrada. Las consecuencias simultáneas del electrodo y la DBS revelaron una combinación de ambos efectos. Seguidamente, identificamos la modulación inducida por un protocolo agudo de DBS en mPFC, tálamo dorsomedial y núcleo accumbens (NAcc), dianas implicadas en diferentes patologías psiquiátricas, en ratas sanas. La DBS indujo diferentes patrones de captación de [18F]FDG en función de la diana, a pesar de interaccionar con los mismos circuitos cerebrales. Así, la DBS en estas estructuras moduló diferencialmente el circuito de los ganglios basales-tálamo-corteza. Posteriormente, aplicamos un protocolo de NAcc-DBS intermitente (1-hora/día) durante 15 días en un modelo de obesidad genético (rata Zucker). NAcc-DBS indujo cambios metabólicos en los sistemas cognitivo y de recompensa, deteriorados en obesidad, aunque no redujo ni la ganancia de peso ni la ingesta. Un mes después, los efectos metabólicos de NAcc-DBS revirtieron entre ambos puntos temporales (post-1día, post-1mes), predominando la modulación causada por la presencia de los electrodos. Sin embargo, los cambios longitudinales tras DBS intermitente en el hipotálamo lateral (LH) reflejaron una relativa invariabilidad metabólica, así como una menor plasticidad sináptica en hipocampo y corteza entorrinal, sugiriendo que la estabilidad funcional alcanzada durante LH-DBS determina la persistencia de dichos efectos a largo plazo. Finalmente, evaluamos un protocolo de LH-DBS continuo (24-horas/día) durante 15 días en ratas Zucker y en ratas alimentadas con dieta alta en grasa (HF-diet). Pese a que LH-DBS no redujo la ganancia de peso en ninguno de los modelos, sí lo hizo la inserción de los electrodos en animales HF-diet control (operados, no estimulados). Además, LH-DBS moduló el metabolismo en regiones de aprendizaje-memoria y recompensa. Destaca el hipermetabolismo hipocampal en ratas Zucker tras LH-DBS, unido con una promoción de sinaptogénesis en esta región, que no se tradujo en un mejor rendimiento en memoria-aprendizaje. Sin embargo, sí se observan mejorías cognitivas a largo plazo en ratas Zucker estimuladas y controles. Por tanto, los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la obesidad condicionaron la respuesta ante LH-DBS. En conclusión, en esta tesis se describen las consecuencias neuromoduladoras de diferentes protocolos de DBS in vivo mediante técnicas rutinarias en la práctica clínica. Así, se concluye que entender las consecuencias funcionales de la DBS resulta primordial para personalizar de forma efectiva el tratamiento de acuerdo a la fisiopatología de cada paciente.