Desarrollo de estrategias terapéuticas basadas en cannabinoides para el tratamiento de la Esclerosis Lateral Amiotrófica

Resumo

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad altamente incapacitante que cursa con la degeneración progresiva de las motoneuronas (MNs). Esto produce una pérdida en la comunicación entre las MN y el músculo esquelético, provocando debilidad, atrofia y en último término parálisis muscular. En la ELA se ha identificado un potente y heterogéneo componente genético que afecta a genes de diversa funcionalidad, lo que desencadena diversidad de disfunciones. Aun así, existen una serie de mecanismos patogénicos convergentes, como el estrés oxidativo, la excitotoxicidad o la neuroinflamación, etc., que actúan de manera cooperativa provocando la neurodegeneración. Actualmente los tratamientos para esta enfermedad muestran efectos muy limitados, incrementando la esperanza de vida de los pacientes unos meses. Debido a la falta de tratamientos realmente efectivos, es necesario buscar nuevas estrategias farmacológicas eficaces para contrarrestar el avance de la patología. En este sentido, se proponen los cannabinoides como excelentes candidatos para la búsqueda de nuevos tratamientos ya que, gracias a su perfil de amplio espectro, estos compuestos son capaces de activar diferentes dianas clave en los eventos patogénicos que suceden en la ELA. Estos efectos de los cannabinoides se deben principalmente a su actuación sobre el sistema endocannabinoide (SEC), un sistema de comunicación intercelular responsable de múltiples procesos fisiológicos. Debido a su localización ubicua y su importante papel regulador, el SEC está alterado en muchas patologías. En la ELA, aparece una sobreexpresión del receptor CB2 desde etapas tempranas de la sintomatología, y se ha sugerido que responde a un mecanismo neuroprotector endógeno activado tras el daño neuronal que se produce en esta patología. Así, por un lado, hemos querido confirmar si ciertas alteraciones en el SEC durante la ELA, concretamente la sobreexpresión del receptor CB2, responden a un mecanismo neuroprotector endógeno. Para ello, utilizamos un modelo animal basado en la mutación A315T de la proteína TDP43. En una serie de experimentos farmacológicos, se comprobó que la sobreactivación de este receptor en animales TDP43(A315T) reduce la neuroinflamación e incrementa la supervivencia de las MN. Además, el papel neuroprotector del receptor CB2 se confirma tanto mediante el bloqueo farmacológico como con la deleción del receptor CB2, que producen un adelanto del debut de la enfermedad en los animales, aunque no se agravan los signos de neurodegeneración en etapas avanzadas de la patología. Por lo tanto, se ratifica que la activación del receptor CB2 presenta efectos neuroprotectores frente a la neurodegeneración asociada a la ELA, y, además, queda establecido un patrón temporal en el que los efectos neuroprotectores de este receptor son especialmente relevantes (etapas presintomáticas y tempranamente sintomáticas). Por otro lado, se llevó a cabo un estudio farmacológico con varios derivados fitocannabinoides de acción múltiple con efectos sobre diferentes dianas relacionadas con el SEC. Los resultados de este estudio posicionaron al fitocannabinoide CBDA como compuesto de interés para la investigación Clínica debido a su perfil antiinflamatorio y neuroprotector. Por ello, se evaluó si la administración conjunta con CBDA y el fármaco de referencia para esta enfermedad, el Riluzol, podría mejorar los leves efectos neuroprotectores que ha mostrado este fármaco en la clínica. Sin embargo, los resultados obtenidos muestran que la combinación de ambos compuestos no ejerce ningún efecto sumatorio a los efectos observados tras la administración de CBDA de forma individual. En conclusión, los resultados de esta Tesis Doctoral confirman que, puesto que la ELA es una enfermedad multifactorial, los agentes terapéuticos de acción múltiple son una buena estrategia para enfrentarla. En este sentido, los fitocannabinoides están emergiendo como potenciales estrategias terapéuticas en esta enfermedad.