Características diferenciales de las principales vías de carcinogénesis en el cáncer colorrectal de aparición precoz según su localización

Resumen

A nivel mundial el cáncer colorrectal (CCR) constituye la tercera neoplasia más frecuente y la segunda causa de muerte después del cáncer de pulmón. En 2018 se registraron 1,9 millones de casos nuevos de CCR y fallecieron alrededor de 900 mil personas. El riesgo de padecer CCR es mayor en países desarrollados, mientras las tasas más bajas se sitúan en países en vías de desarrollo. El CCR en el adulto joven, representa el 11% del total global del cáncer de colon y el 18% del cáncer de recto. La incidencia en este grupo de edad ha aumentado en las últimas décadas, comparada con la descrita para pacientes mayores de 49 años, en los que ha disminuido, junto con la mortalidad asociada. En Europa, aunque en la mayoría de los países la incidencia ha aumentado, existe una gran heterogeneidad. El modelo clásico adenoma- carcinoma ha ido evolucionando en los últimos años y cada vez se describe con más frecuencia el CCR según su fenotipo molecular. Hasta el momento se han descrito tres vías principales de carcinogénesis: la inestabilidad de microsatélites (IMS) o vía mutadora; la inestabilidad cromosómica (INC) o vía supresora, y la vía serrada o Fenotipo Metilador de islas (FM). Los tumores con IMS (10-15%), se pueden originar de dos formas diferentes: en las formas hereditarias como el Síndrome de Lynch (SL), cuya base molecular son mutaciones a nivel germinal; y en casos esporádicos, secundarios a la hipermetilación de MLH1. Estos se localizan preferentemente en el colon derecho, son indiferenciados, producen mucina y poseen un alto contenido de células en anillo de sello La mayor parte de los tumores esporádicos (80%) se generan a través de la vía supresora, caracterizada por aneuploidía y alta frecuencia de pérdida de heterocigosidad (LOH). Estos tumores suelen localizarse en el colon izquierdo, son indiferenciados y se asocian a mutaciones germinales. La vía serrada ocurre hasta en el 35% de los CCR, son tumores característicos de mujeres, con alto grado de hipermetilación, indiferenciados y localizados en colon derecho. Las vías de carcinogénesis no son mutuamente excluyentes, existen solapamientos entre ellas, pero siempre habrá una vía dominante. Teniendo en cuenta esta premisa y las alteraciones genéticas y/o moleculares de CCR, se ha realizado una clasificación molecular con el objetivo de individualizar el tratamiento. Esta clasificación establece cuatro grupos diferenciados en función del estado de IMS y del FM. predominio en varones para tumores localizados en colon izquierdo y recto. Los tumores de colon derecho fueron los más indiferenciados y presentaron mayor componente mucinoso y estadios más precoces; en cambio los rectales presentaron menor componente mucinoso y estadios más avanzados. El 40% de los pacientes con tumores en colon derecho cumplían criterios Ámsterdam II y los casos esporádicos predominaron en el colon izquierdo. El pronóstico tumoral empeoraba progresivamente desde el colon derecho al recto. En el estudio molecular un total de 12 casos fueron IMS, de los cueles solo 10 presentaron mutación en los genes reparadores. El 72.1% de los tumores eran EMS-FM Bajo0 y un 5.9% combinaron IMS-FM Alto. El mayor porcentaje de tumores inestables se localizó en el colon derecho (70%) y ninguno en el izquierdo. El GII más elevado y el mayor número de copias alteradas fue para los tumores localizados en el colon izquierdo. Los hallazgos de nuestro estudio sugieren que el CCR en el adulto joven es un grupo heterogéneo, con características diferenciales con respecto a las series publicadas en la población general y además las bases moleculares del mismo varían en función de la localización tumoral; lo que podría tener implicaciones importantes en el manejo terapéutico de esta patología.