Análisis fenotipico del enzima tiopurina metiltransferasa. Mecanismo de toxicidad de la azatioprina en hepatocitos de rata

Resumen

En la presente tesis se expone la Farmacogenética de la azatioprina particularizando en el enzima tiopurina metil transferasa (TPMT) y el estudio de esta en la población española. Asimismo se estudia el mecanismo de toxicidad de la azatioprina. En la primera parte de esta tesis se muestra un método para la determinación de la actividad TPMT y el estudio de la actividad del enzima en la población española. Este resultado es de una gran relevancia a la hora de mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento clínico con azatioprina, pues se incluye una guía para la dosificación del fármaco en función de la actividad individual de esta enzima. En segundo lugar, se estudia el mecanismo de toxicidad de la azatioprina en un modelo de hepatocitos de rata en cultivo primario, encontrándose que el fármaco induce necrosis por un mecanismo mediado por la permeabilidad mitocondrial transitoria y activación JNK y p38 quinasa. Se encuentra que es la depleción de glutation la responsable de la toxicidad y que el cotratamiento azatioprina/N-acetilcisteína mejora la metabolización del fármaco y previene completamente la toxicidad de éste en nuestro modelo de hepatocitos en cultivo. Este último hallazgo puede tener importantes repercusiones clínicas, ya que la dosificación conjunta del fármaco con NAC podría evitar parte de los efectos adversos provocados por la azatioprina.