Productos naturales como alternativa terapéutica frente a la Esclerosis Lateral Amiotróficael ácido isolecanórico

Resumen

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, fue descrita por Charcot en el siglo XIX. La ELA es una enfermedad neurológica progresiva, siempre fatal, que ataca a las neuronas motoras, encargadas de controlar los músculos voluntarios. La enfermedad pertenece a un grupo de trastornos conocidos como enfermedades de las neuronas motoras, que se caracterizan por la degeneración gradual y la muerte de las neuronas motoras. La ELA es una enfermedad rara, que afecta sólo a dos de cada 100.000 personas. Aproximadamente el 90 % de todos los casos de ELA parece ocurrir al azar (denominada ELA esporádica) , mientras que el 10 % son de tipo familiar. Aunque las causas de esta enfermedad no son claras, la combinación de diferentes factores parece ser la causa final. Estos factores incluyen variaciones genéticas, el transporte y la orientación axonal, excitotoxicidad, disfunción de la mitocondria, el estrés oxidativo, autofagia, estrés del retículo endoplasmático, inflamación, factores neurotróficos, la agregación de proteínas y deficiencias en la edición del ARN. Las proteínas quinasas y el estrés oxidativo están implicados, ya sea directamente como factores desencadenantes o indirectamente como parte de las diferentes rutas alteradas por la enfermedad. La terapia para el tratamiento de la ELA sigue siendo problemática. Se han realizado numerosos ensayos clínicos en ELA durante la última década, pero hasta ahora sólo Rilutek (riluzol), un antagonista de glutamato, ha sido aprobada oficialmente para su tratamiento, pero sólo conlleva un pequeño aumento en la esperanza de vida de los pacientes. Por lo tanto, el descubrimiento de una molécula contra la ELA es una importante necesidad médica. Un gran número de fármacos actualmente en uso tienen sus orígenes en los productos naturales aislados a partir de microorganismos, y este enfoque sigue siendo un buen repositorio de nuevas entidades químicas para el tratamiento de diferentes enfermedades. En nuestro caso, el ácido isolecanórico es una molécula pequeña aislada de Glarea lozoyensis, un hongo descubiertos en Madrid (España), y productor de diferentes equinocandinas, un fármaco antifúngico comercial. El ácido isolecanórico actúa como un inhibidor competitivo de ATP de las quinasas GSK-3 beta y CK-1, ambas implicadas en la patogénesis de la ELA y la presenta propiedades antioxidantes que son útiles en el tratamiento de la enfermedad. Esta molécula es activa en modelos celulares de daño neuronal producido por el aminoácido tóxico L-BMAA, y superó todos los ensayos preclínicos realizados, presentando bajas probabilidades de ser un compuesto citotóxico o cardiotóxico o de presentar interacciones farmacológicas con otros compuestos. La molécula se puso a prueba en un modelo animal experimental de ELA en rata ALS, basado en el tratamiento de los animales con L-BMAA. El ácido isolecanórico presenta poca actividad en este modelo pero es un buen punto de partida para la caracterización y desarrollo de análogos para la búsqueda de una molécula activa contra la ELA.