Contribucion del peptido intestinal vasoactivo (VIP) a la progresion del cancer de prostata humano

Resumen

El cáncer de próstata es un grave problema de salud pública en el mundo occidental, al ser la segunda causa de muerte y la primera en casos diagnosticados. Hay muchas evidencias que apuntan a la implicación de los procesos inflamatorios en la etiopatogenia del cáncer de próstata. Una vez iniciado el proceso de carcinogénesis se suceden una serie de etapas que constituyen la metástasis donde la interacción entre las células tumorales y su entorno adquieren gran importancia. El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido cuya unión a sus receptores (VPAC1 y VPAC2) provoca la activación de diferentes vías de señalización muchas de ellas involucradas en la oncogénesis prostática. El factor de transcripción nuclear -¿B, regula la expresión de genes implicados en la progresión tumoral. Varios agentes han mostrado tener un efecto modulador de la vía de señalización de NF¿B, entre los que destacan el pigmento natural curcumina. Este trabajo demuestra la implicación del VIP en la iniciación, promoción y progresión del cáncer de próstata, a través del estudio de las moléculas más relevantes involucradas en cada una de las etapas de la metástasis en tres líneas epiteliales prostáticas representativas de un estado no tumoral, RWPE-1, y de un estado tumoral andrógeno dependiente, LNCaP y andrógeno independiente, PC3. Así, mostramos que VIP es capaz de inducir la expresión de COX-2 y secreción de PGE2, de incrementar la proliferación celular y la expresión de la ciclina D1, disminuir la adhesión celular y la expresión de E-cadherina, aumentar la degradación de la matriz extracelular a través de un aumento de la actividad gelatinolítica de las MMPs -2 y -9, y acelerar la migración celular, la invasión y la quimioatracción hacia el hueso, sucediendo siempre de manera más rápida en la línea celular que representa un estado más agresivo de la enfermedad. Todos estos efectos fueron anulados por la curcumina, demostrando la conexión de la vía NF¿B con los efectos del VIP. Además, en tejido de cáncer prostático humano se describe una sobreexpresión de COX-2, VPAC1 y VPAC2 respecto a las zonas no patológicas del mismo paciente y a tejido prostático control. El patrón similar de expresión de estas proteínas apunta a una posible regulación del sistema de VIP en los procesos inflamatorios. Por otro lado, el efecto prometastático del VIP se valida en un modelo experimental in vivo de ratones atímicos inoculados con células PC3. En este modelo se demuestra que el VIP incrementa el volumen tumoral y la expresión de COX-2, VEGF, del propio neuropéptido y de su principal receptor, VPAC1 y provoca un aumento de la actividad metaloproteasa. Todos estos efectos son anulados tanto con el tratamiento con curcumina, como con un inhibidor selectivo de COX-2, NS-398. Finalmente este trabajo demuestra que el VIP se comporta como un agente transformante al ser capaz de conferir a la línea prostática no tumoral, RWPE-1, un fenotipo maligno. Todos estos resultados apuntan a que el VIP actúa como una molécula iniciadora de la señal de la oncogénesis prostática y durante el desarrollo de la enfermedad, como un agente prometastático. Por lo que sus receptores pueden ser buenos candidatos como dianas terapéuticas hacia las que dirigir antagonistas libres o en combinación con antiinflamatorios capaces de frenar el avance de esta enfermedad.