La vía kinurenina como una posible diana farmacológica en el abuso de alcohol y su regulación por la microbiota intestinal

Resumen

El etanol (EtOH) es el principal componente de las bebidas alcohólicas. EtOH actúa en el cerebro a través de múltiples mecanismos que implican diversos sistemas de neurotransmisión, aunque el sistema dopaminérgico es el que juega un papel fundamental en relación a los efectos reforzantes que permiten que los individuos continúen consumiendo EtOH de forma abusiva. El metabolismo de EtOH es principalmente oxidativo y puede producirse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. Esto abre la puerta a que el consumo de EtOH pueda guardar relación con la microbiota intestinal y pueda ejercer parte de los efectos observados en el cerebro a través del eje microbiota-intestino-cerebro, eje que ya se ha caracterizado en otras enfermedades mentales. Una de las principales vías de comunicación de este eje es a través de los niveles de triptófano (TRP) y su biodisponibilidad para ser metabolizado a través de la vía de kinurenina. TRP es un aminoácido esencial que actúa como precursor de la vía de kinurenina. KYN, compuesto central de esta vía, actúa como precursor del resto de metabolitos que componen esta ruta metabólica. Entre estos, destaca el ácido kinurénico (KYNA) por ser un metabolito con propiedades neuromoduladoras sobre el receptor de acetilcolina ¿7 nicotínico (¿7 nAChR), un receptor cuya modulación a través de KYNA se ha mostrado efectiva para reducir el consumo de otras drogas. El objetivo de este estudio fue doble, por un lado, determinar si el consumo de EtOH de forma crónica y abusiva produce una alteración en la vía de kinurenina que curse con alteraciones conductuales y que pueda explicarse a raíz del efecto de EtOH a nivel colónico. En segundo lugar, determinar si la modulación de la vía de kinurenina puede ser una estrategia válida para reducir el consumo de EtOH en forma de binge o atracón. Nuestros resultados indican que un modelo de consumo de EtOH intermitente y crónico (CI) es capaz de alterar el metabolismo del TRP originando una elevación de los niveles de KYN. De la misma forma, es capaz de producir una disrupción en la integridad de la barrera colónica. Además, se produce translocación bacteriana y un incremento en los niveles plasmáticos de lipopolisacárido (LPS). Con el objetivo de relacionar los efectos que produce el consumo de EtOH sobre el colon y la consiguiente translocación bacteriana con las alteraciones observadas en la vía de kinurenina administramos un tratamiento con antibióticos. Comprobamos que no se producía una elevación en los niveles plasmáticos de LPS. Por lo que respecta al metabolismo de TRP, observamos que el tratamiento con antibióticos era capaz de revertir el efecto de EtOH sobre los niveles de KYN a nivel cerebral. Finalmente, el consumo de EtOH producía anhedonia mientras que la coadministración de EtOH junto con antibióticos era capaz de prevenir este efecto. En segundo lugar, decidimos comprobar si la manipulación de la vía de kinurenina era efectiva para reducir el consumo de EtOH. La administración de Ro 61-8048 se mostró efectiva para reducir el consumo de EtOH. Estos resultados pudieron ser replicados mediante la administración de L-kinurenina exógena. Con el objetivo de caracterizar este efecto, se determinó que Ro 61-8048 era capaz de prevenir la liberación de dopamina (DA) en el NAc producida tras el consumo de EtOH, además se implicó a los ¿7 nAChR. De esta forma se ha propuesto que la elevación de KYNA cerebral es capaz de bloquear los ¿7 nAChR impidiendo la liberación de DA y sus consiguientes efectos placenteros, lo que llevaría al cese del consumo. En base a los resultados de la presente Tesis Doctoral podemos concluir que 1) el modelo CI produce alteraciones en la vía de kinurenina así como alteraciones conductuales que pueden ser explicadas a través del eje microbiota-intestino-cerebro y 2) que la manipulación de la vía de kinurenina, mediante la administración de Ro 61-8048 es efectivo para reducir el consumo y la preferencia por EtOH.