Inmuno-checkpointsPD-L1, una diana terapéutica más allá del cáncer

Resumen

Los inmuno-chekpoints (ICs) son moléculas responsables de modular la duración y la intensidad de la respuesta inmunológica. El bloqueo de ICs inhibitorios con anticuerpos monoclonales ha sido aplicado con gran éxito en el cáncer, destacando la terapia frente a la interacción PD-1/PD-L1 por su rango de acción y eficacia. En este trabajo, hemos evaluado la implicación de PD-L1 en la tolerancia a endotoxinas (TE), así como el potencial terapéutico del bloqueo de su interacción con PD-1, en el contexto de tres patologías asociadas a infecciones: sepsis, fibrosis quística (FQ) e infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los monocitos humanos en estado de TE presentaron una elevada expresión de PD-L1 debida a la acción del factor de transcripción HIF-1α. Este hecho explica parte del agotamiento y la disminución de respuesta de los linfocitos T durante este fenómeno. En pacientes con sepsis, la expresión de PD-L1 correlacionó inversamente con la saturación de oxígeno (SaO2). Consecuentemente, los pacientes con hipoxemia (SaO2 ≤92 %) presentaron mayores niveles de PD-L1 y una mayor respuesta a la terapia antiPD-1 comparada con el resto de pacientes. Por su parte, en sujetos con FQ, se observó una sobre-expresión de PD-L1 en aquellos con infección por Pseudomonas aeruginosa. De acuerdo a lo observado en pacientes y en modelos in vitro, este efecto se reduce con la polimixina colistimetato, y puede explicarse por la translocación de fragmentos de lipopolisacárido de esta bacteria al torrente sanguíneo. Finalmente, en individuos infectados por el VIH, se encontró una correlación positiva entre los niveles de PD-L1 y la carga viral en el plasma. Asimismo, los pacientes con mayores niveles de esta molécula manifestaron fracaso virológico en la terapia antirretroviral. Globalmente, todos estos datos proponen un nuevo rol para PD-L1 clave en la fisiopatología de la TE. Consecuentemente durante la TE, no sólo se vería afectada la respuesta innata, sino también la adaptativa a través de la acción de este ligando. Los resultados aquí presentados, permiten identificar grupos de pacientes susceptibles de ser tratados con inmunoterapia antiPD-1/PD-L1 que serían aquellos con hipoxémia en el caso de la sepsis, los colonizados por Pseudomonas aeruginosa en el caso de la FQ y los pacientes con alta carga viral y/o fracaso virológico en el caso de los infectados por VIH