Estudio de la función de PD-L1 y su interacción con PD-1 en la biología endotelial

Resumen

La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales bloqueantes del eje PD-1/PD-L1 es un logro en la terapia actual del cáncer. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) han aprobado recientemente anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1 para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Sin embargo, estos tratamientos no benefician a la totalidad de los pacientes, que desarrollan resistencia a los mismos. La función intrínseca de PD-L1 ha sido bien estudiada en células tumorales, y se ha asociado con una mayor supervivencia y progresión tumoral. Sin embargo, esta proteína ha sido poco estudiada en otros tipos celulares. Así, PD-L1 se expresa también en células endoteliales in vitro e in vivo, asociándose con una función reguladora del sistema inmune y con la expresión de VEGFR in vivo. Aun así, el papel de PD-L1 tanto intrínsecamente como a través de su interacción con PD-1, no se ha analizado en detalle en este tipo celular. La asociación de varias terapias para combatir la resistencia al tratamiento anti PD-1/PD-L1, como en el caso de la terapia combinada con inhibidores de esta interacción y fármacos anti angiogénicos, ha resultado ser positiva. De hecho, esta combinación da lugar a la formación de vénulas especializadas en el tumor que favorecen la infiltración linfocitaria y finalmente una mejor respuesta inmune antitumoral. Nuestra hipótesis es que la unión del PD-L1 endotelial con PD-1, así como su función intrínseca en estas células, podría modular la vascularización tumoral. Nuestros experimentos in vitro en células endoteliales muestran una regulación de la expresión de PD-L1 dependiente de citoquinas proinflamatorias así como del estado de confluencia del cultivo celular. Además, estudios funcionales en estas células confirman la implicación de PD-L1 y de la interacción de PD-L1 con PD-1 en la supervivencia y proliferación celular, esenciales en el proceso de angiogénesis. En suma, nuestros datos indican que PD-L1 está implicado en la funcionalidad endotelial, lo que sugiere que el bloqueo del eje PD-1/PD-L1 podría afectar a la angiogénesis tumoral y por tanto modular el pronóstico de los pacientes y su respuesta a este tratamiento