Tratamiento antirretroviral guiado por genotipo proviralEnsayo clínico piloto de prueba de concepto ("Art-Pro")

Resumen

Investigar la eficacia del cambio de tratamiento (“switch”) a DTG+3TC en personas con y sin historia de resistencia a 3TC, virológicamente suprimidas, sin evidencia de mutaciones de resistencia a 3TC en secuenciación poblacional de ADN proviral basal. Métodos: Ensayo clínico piloto, abierto, de brazo único. Se incluyeron adultos con infección por VIH-1, naive a inhibidores de la integrasa, con CD4+>350 células/μL y carga viral ARN <50 copias/mL en al año previo al inicio del estudio cuyo tratamiento antirretroviral se cambió a DTG+3TC. Se excluyó a los participantes si la secuenciación poblacional de ADN proviral basal detectaba mutaciones de resistencia a 3TC. Retrospectivamente se realizó secuenciación masiva de ADN proviral (next-generation sequencing, NGS) a partir de las muestras basales para identificar variantes minoritarias de resistencia a 3TC. El endpoint primario de eficacia fue la proporción de participantes con CV<50 copias/mL de ARN VIH-1 a semana 48 (análisis por intención de tratar expuesto, algoritmo snapshot de la FDA). La seguridad y tolerabilidad del régimen se evaluaron mediante incidencia de eventos adversos y discontinuaciones de tratamiento. Inicialmente el seguimiento planificado de los participantes fue de 48 semanas, pero el estudio fue enmendado para prolongar el seguimiento hasta 144 semanas. ART-PRO está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT03539224. Resultados: Se incluyeron 41 participantes que cambiaron de tratamiento antirretroviral a DTG+3TC, 21 de ellos con un genotipo histórico en los que se detectaban mutaciones de resistencia a 3TC en plasma. El estudio basal por NGS detectó mutaciones de resistencia a 3TC (M184V/I y/o K65R/E/N) con un umbral > 5% en 15/21 (71,4%) y 3/20 (15%) de los participantes con y sin historia de resistencia a 3TC, respectivamente. La proporción de participantes con carga viral < 50 copias/mL ARN-VIH a 48 semanas fue del 92,7% (38/41). Tres participantes con historia de resistencia a 3TC no completaron el estudio (2 violaciones de protocolo, 1 evento adverso). Diez participantes (4 en el grupo con historia de resistencia a 3TC) presentaron un repunte viral transitorio, todos recuperaron el control virológico con DTG+3TC. Se detectaron 28 eventos adversos relacionados con los fármacos, de los que uno dio lugar a la retirada del participante del estudio. Entre las semanas 48 y 96: 2 participantes tuvieron un repunte viral transitorio (del grupo con historia de resistencia a 3TC), 2 tuvieron eventos adversos relacionados con la medicación y un participante sin historia de resistencia a 3TC se retiró del ensayo porque rechazó continuar en la fase de extensión. Tras dos años de seguimiento no se observó ningún caso de fracaso virológico. Interpretación: En este ensayo piloto DTG+3TC fue eficaz para el mantenimiento del control virológico a pesar de historia previa de resistencia a 3TC y presencia de mutaciones archivadas de resistencia a 3TC detectadas mediante NGS. El estudio se encuentra en fase de extensión a 144 semanas. Son necesarios más estudios que confirmen nuestros hallazgos. Financiación: Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud Carlos III PI16/00837-PI16/00678.