Inhibidores de gsk-3b para el tratamiento de enfermedadeds neurodegenerativas

Resumen

La Tesis doctoral presentada se divide en Introducción, Objetivos, Resultados y Discusión, Conclusiones, Difusión de resultados, Parte experimental y Anexos. Los resultados y discusión del presente trabajo de Tesis Doctoral se organizan en cinco capítulos. Los tres primeros se centran en el diseño, síntesis y evaluación de nuevos inhibidores de GSK-3ß diversos, tanto en su estructura química como en su mecanismo de inhibición enzimática. El cuarto capítulo recoge los experimentos biológicos realizados con los inhibidores sintetizados en la memoria. Dentro de estos estudios biológicos se encuentran estudios in vitro e in vivo de eficacia de los compuestos, así como diversos estudios de las propiedades farmacocinéticas y de seguridad de los fármacos, desarrolladas también en este capítulo. En el último capítulo se estudia la potencialidad de la enzima GSK-3ß como biomarcador en sangre de enfermedades neurodegenerativas. La metodología utilizada en el presente trabajo, encuadrada dentro del Área de Química Médica, ha consistido en la síntesis, purificación e identificación de los compuestos mediante diferentes técnicas de Química Orgánica; en el análisis de la superficie de la enzima GSK-3ß por métodos computacionales para identificar bolsillos modulables farmacológicamente, en la evaluación biológica de los compuestos con el objeto de determinar la potencialidad terapéutica de los mismos, así como la determinación de los niveles de GSK-3ß en pacientes de enfermedades neurodegenerativas, con el fin de estudiar su posible papel como biomarcador para estas enfermedades. Desde del punto de vista de la Química Médica los aspectos más significativos de esta memoria son: 1. Se ha llevado a cabo el diseño, síntesis y evaluación de la familia de las ITDZs, que han demostrado ser las primeras moléculas pequeñas competitivas con el sustrato en su inhibición de la enzima GSK-3ß. 2. La elucidación estructural de las ITDZs realizada muestra que el grupo imínico en posición 5 del heterociclo presenta una configuración geométrica E, estando el nitrógeno de este grupo funcional protonado. 3. Se ha modulado la reversibilidad-irreversibilidad de la inhibición de GSK-3ß, demostrando la versatilidad del agrupamiento de halometilcetona para convertir inhibidores reversibles en irreversibles. 4. El análisis computacional de la superficie de la enzima GSK-3ß ha permitido describir cuatro bolsillos alostéricos sobre la misma modulables farmacológicamente. 5. Se ha descubierto el primer inhibidor de GSK-3ß que no se une ni a la región del ATP ni al bolsillo del sustrato, pudiendo considerarse por tanto como el primer inhibidor alostérico de esta enzima.