Evaluación de nocicepción intraoperativa y de tolerancia e hiperalgesia inducida por remifentanilo

Resumen

1. Introducción o motivación de la tesis El dolor aumenta las complicaciones tanto intraoperatorias como postoperatorias, pues es un fenómeno estresante que desencadena la liberación de catecolaminas dando lugar al predominio del Sistema Autónomo Simpático (Gruenewald & Illies 2013). La monitorización nociceptiva-antinociceptiva intraoperatoria se ha basado fundamentalmente en el control de la frecuencia cardiaca (FC) y la presión arterial, sin embargo, las variables hemodinámicas no solo se afectan por la nocicepción (Gruenewald & Ilies 2013). El monitor Parasympathetic Tone Activity (PTA) (Mansour et al. 2017) ha sido desarrollado para las especies canina, felina y equina basado en el monitor Analgesia Nociception Index (ANI) (índice de nocicepción-analgesia) de aplicación en personas. El ANI está basado en la variabilidad de la FC, que refleja los cambios en el sistema nervioso autónomo (SNA), como respuesta a estímulos nociceptivos intraoperatorios (Boselli et al. 2015) y administración de fármacos (Boselli et al. 2018). Los opioides son fármacos analgésicos que actúan sobre todas las fases de la nocicepción, que de manera simple se divide en: Transducción, Transmisión, Modulación y Percepción. No obstante, los opioides tienen efectos secundarios entre los que se encuentran en ratas (Gómez de Segura et al. 2009; Benito et al. 2010; Abreu et al. 2015), ratones (Ishida et al. 2012; Aguado et al. 2018) y en humanos (Guignard et al. 2000; Kim et al. 2014), el desarrollo de tolerancia e hiperalgesia debida a su uso, manifestadas como el aumento de la nocicepción intraoperatoria y de las necesidades de analgésicos postoperatorios (Guignard et al. 2000). Tras realizar una revisión de los monitores con los que contamos en Medicina Veterinaria para la monitorización nociceptiva intraoperatoria, se plantearon dos estudios para evaluar el uso del monitor PTA, único monitor desarrollado hasta el momento para su uso en animales. 2. Contenido de la investigación En el primer estudio “Evaluation of the parasympathetic tone activity (PTA) index and its dynamic variation (ΔPTA) in dogs undergoing laparoscopic ovariectomy”, se emplearon 32 perras sometidas a ovariectomía laparoscópica para valorar si el índice PTA o su variación dinámica (ΔPTA) precede o coincide con cambios en la frecuencia cardiaca o en la presión arterial media (PAM) tras la aplicación de cuatro estímulos nociceptivos quirúrgicos: insuflación de neumoperitoneo, introducción de trócares, extirpación del ovario izquierdo y extirpación del ovario derecho. Para asegurar un plano anestésico estable se empleó el monitor de índice biespectral (BIS). Se registraron los parámetros de PTA, BIS, FC y PAM antes y 1 y 2 minutos tras la realización de cada uno de los estímulos quirúrgicos. Los datos se analizaron estadísticamente para detectar “eventos PTA” y “respuestas hemodinámicas” ocurridas durante el estudio, considerandose como evento PTA una disminución del índice PTA mayor o igual a un 20% y como respuesta hemodinámica un incremento de la FC o la PAM mayor o igual a un 20%. El índice PTA disminuyó significativamente (p = 0,007) 1 y 2 minutos después de la insuflación. Durante los eventos PTA, la PAM se incrementó significativamente (p = 0,001) tras 1 y 2 minutos, pero no la FC o el BIS. La ΔPTA fue significativamente diferente en los perros que presentaron respuesta hemodinámica durante la insuflación del pneumoperitoneo. Las curvas ROC mostraron un valor de corte de PTA basal (previo al estímulo quirúrgico) ≤ 51 para detectar una respuesta hemodinámica, con una sensibilidad y especificidad del 69 y 52% respectivamente. En el segundo estudio “Assessment of the autonomic nervous system activity by monitoring parasympathetic tone activity (PTA) in horses after a nociceptive stimulus and subsequent administration of morphine, ketamine and dobutamine”, se emplearon 20 caballos sometidos a cirugía electiva bajo anestesia general para valorar los cambios en el SNA, observados como cambios en los valores del índice PTA, tras un estímulo nocieptivo o la administración de morfina, ketamina o dobutamina. Para ello, se valoraron los parámetros de índice PTA, FC y PAM antes y 1, 3 y 5 minutos tras la incisión quirúrgica. Dichos parámetros también se registraron antes y después de la administración de fármacos: antes y a los 10 minutos de la administración de morfina, antes y a los 5 minutos del inicio de una infusión continua de dobutamina, y antes y a los 3 y 5 minutos de la administración de un bolo de ketamina. La morfina se administró siempre una vez registrados los parámetros estudiados tras la incisión quirúrgica. La dobutamina se administró cuando la PAM fue inferior a 62 mmHg y la ketamina si el animal presentó aumento del reflejo palpebral, nistagmo o ventilación espontánea. Se consideró evento PTA si el índice PTA disminuyó un 20% o más, evento FC si la FC se incrementó un 10% o más y evento PAM si la PAM se incrementó un 20% o más, momento en el que se registraron los parámetros de índice PTA, FC y PAM antes (retorspectivo) y 1, 3 y 5 minutos después de que se observara el evento. El índice PTA disminuyó significativamente a los 3 minutos de la administración de ketamina (p = 0,042) y 1 minuto después de la identificación de un evento PTA (p = 0,016). La PAM disminuyó significativamente a los 10 minutos de la administración de morfina (p = 0,009) y 5 minutos tras la administración de ketamina (p = 0,010). En el tercer estudio “Determination of acute tolerance and hyperalgesia to remifentanil constant rate infusion in dogs undergoing sevoflurane anaesthesia”, se emplearon 9 perros de raza beagle para determinar si la infusión continua de remifentanilo produce tolerancia aguda o hiperalgesia en el perro. Se observó si la infusión continua de remifentanilo disminuyó la reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de sevoflurano en el perro (tolerancia aguda), así como si disminuyó el umbral nociceptivo al aplicar un estímulo mecánico a los 3 o 7 días o si aumentó la CAM basal una semana después de la administración de remifentanilo (hiperalgesia). Para ello se realizó la inducción y mantenimiento de la anestesia con sevoflurano. Se determinó la CAM basal 1 (MACb1) y se inició la administración de remifentanilo 0,3 μg kg-1 minuto-1 o suero salino. Veinte minutos tras el inicio de la administración de remifentanilo o suero salino se determinó la CAM post fármaco 1 (MACpostdrug1) y 30 minutos después de la determinación de MACpostdrug1, se determinó la CAM post fármaco 2 (MACpostdrug2). Una semana más tarde, los perros se anestesiaron de nuevo con sevoflurano para la determinación de la CAM basal 2 (MACb2). Antes de la primera anestesia, a los 3 y a los 7 días se determinó la respuesta al estímulo mecánico. La infusión continua de remifentanilo redujo la MACb1 en un 43,7%. No hubo diferencias significativas entre MACpostdrug1 y MACpostdrug2, MACb1 y MACb2, ni entre los estímulos mecánicos en el grupo del remifentanilo ni del salino. 3. Conclusión La monitorización nociceptiva intraoperatoria es una tarea compleja, que se complica por el posible desarrollo de tolerancia e hiperalgesia a los opioides. En estos tres estudios, se encontró que el índice PTA no fue efectivo para determinación de nocicepción intraoperatoria en relación a cambios en la FC y la PAM en perros anestesiados. Además, la ΔPTA no predijo las respuestas hemodinámicas tras estímulos nociceptivos en el perro. En el caballo, no se observaron cambios en la actividad del SNA tras el estímulo quirúrgico o la administración de morfina o dobutamina empleando el índice PTA. Solo la ketamina produjo una disminución del mismo, que se interpreta como un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático. Bajo las circunstancias del estudio III, no se hallaron indicios de tolerancia e hiperalgesia tras el uso de remifentanilo, ya que no se alteró la reducción de la CAM de sevoflurano ni se disminuyó el umbral nociceptivo para la respuesta al estímulo mecánico. 4. Bibliografía Abreu M, Aguado D, Benito J et al. 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