Monitorización de la terapia biológica en enfermedades inflamatorias inmunomediadas

Resumen

En la presente tesis se muestran los resultados obtenidos aplicando la monitorización de la terapia biológica (MTB) en el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmune, tales como la artritis reumatoide , las espondiloartropatías o la enfermedad inflamatoria intestinal . La terapia biológica se basa en la utilización terapéutica de fármacos obtenidos por biotecnología a partir de organismos vivos, sangre u otros tejidos. Estos fármacos son altamente específicos y dirigidos frente a una diana concreta, (citoquinas o sus receptores), como es el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα). La terapia biológica frente al TNFα ha supuesto una revolución en el manejo de los pacientes con enfermedades inflamatorias inmuno-mediadas. La monitorización de la terapia farmacológica en la práctica clínica consiste en medir los niveles de fármacos específicos, entre ellos los biológicos, a intervalos concretos con el fin de ajustar la dosis administrada para mantener una concentración constante de fármaco en el torrente sanguíneo de un paciente, optimizando así la dosificación de forma personalizada. Como consecuencia, se consigue un manejo eficiente de la terapia, tanto desde el punto de vista del paciente como desde el punto de vista del control coste-efectivo de estos tratamientos. En esta tesis se pone de manifiesto que la MTB, realizada basándose en la medida de los niveles de fármaco y de anticuerpo anti-fármaco, puede ser eficaz para optimizar el tratamiento de pacientes. En el primer bloque se exponen los resultados en relación a la MTB basada en niveles de fármaco. Los niveles de fármaco se asociaron con la respuesta clínica en diferentes cohortes de pacientes tratados con diferentes fármacos biológicos. Esto nos ha permitido establecer unos rangos óptimos de concentración de fármaco biológico que se encuentren asociados con una buena respuesta clínica. Se ha explorado qué otros factores pueden influir en los niveles de fármaco, como es el uso de fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs), administrados de forma concomitante al fármaco biológico o, también, factores relacionados con el individuo, como es el índice de masa corporal. También se ha analizado la información que proporcionan los niveles de fármaco para ayudar al clínico en la predicción de la no-respuesta al tratamiento biológico o en la predicción de posibles recaídas. En el segundo bloque de esta tesis se explora el desarrollo de inmunogenicidad, fenómeno que puede aparecer en relación a la administración de una proteína extraña, que puede desencadenar una respuesta inmune con la consecuente producción de anticuerpos antifármaco (AAF). La inmunogenicidad es una de las principales causas de fallo al tratamiento con fármacos biológicos, por lo que es importante investigar la posible aparición de anticuerpos antifármaco. En primer lugar, se investigó la asociación de la aparición entre la aparición de anticuerpos antifármaco y la respuesta clínica. En segundo lugar, se evaluó la reactividad cruzada entre anticuerpos formados frente a lamolécula original y los formados frente su biosimilar (producto similar a un medicamento biológico el cual ya ha sido autorizado). En último lugar, se exploró la cinética de desaparición de los anticuerpos anti-fármaco desarrollados frente a un primer tratamiento biológico y si se modifica tras la utilización de un segundo fármaco biológico. Por último, se han investigado las posibles diferencias tanto en la farmacocinética como en la repuesta clínica entre una molécula biológica original y su molécula biosimilar.