Epidemiología, factores de adquisición, pronóstico y características de las infecciones y colonizaciones causadas por enterobacterias productoras de carbapenemasas.

Resumen

1. INTRODUCCIÓN La resistencia a antibióticos representa un problema sanitario a nivel global (1). Las carbapenemasas son el principal mecanismo de resistencia a los carbapenems. Las especies principales de enterobacterias portadoras de carbapenemasas (EPC) son la Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp y Escherichia coli (2). De acuerdo a la clasificación de las betalactamasas, las carbapenemasas pertenecen a la clase A (KPC), clase B o metalobetalactamasas (VIM, IMP y NDM) y clase D (OXA- 48). Desde que se describió por primera vez la primera EPC en España en 2003 (3) y el primer brote en 2007 en Madrid (4) se ha observado un aumento progresivo de la incidencia de EPC de acuerdo con los datos de Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del Centro Nacional de Microbiología (PVRA –CNM) (2). En 2009, se produjo la emergencia de K. pneumoniae productoras de OXA-48, siendo la carbapenemasa más frecuente actualmente en España (75,4%)(5). En 2013, un estudio en el que se incluían 83 hospitales españoles (6) actualizó la situación epidemiológica de las colonizaciones e infecciones las EPC en España. En los últimos años, otros estudios han comunicado la situación epidemiológica en hospitales de la Comunidad de Madrid (7–9). El principal factor de riesgo de adquisición es la hospitalización. Siendo los factores principales el ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos(UCI)(10) y la estancia hospitalaria prolongada. Otros factores relevantes son: la exposición a antibioterapia previa, la comorbilidad, la exposición a procedimientos invasivos como el uso de catéteres vasculares, sondaje vesical, ventilación mecánica, cirugía y procedimientos endoscópicos(10–13). En 2 estudios españoles en 2015 se compararon las características microbiológicas, y factores de adquisición entre OXA y VIM (6,14). Las EPC tipo OXA-48 se relacionaron con Klebsiella y adquisición en residencias, mientras que las metalobetalactamasas (MBL) se asociaron con Enterobacter y adquisición nosocomial. El tipo OXA-48 frecuentemente se asoció a la coproducción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), a la producción de infección del tracto urinario (ITU) y a la adquisición asociada a cuidados sanitarios de inicio comunitario (ACS). La mayor parte de la información clínica relevante se ha obtenido de estudios que incluyen K. pneumoniae sin incluir otras especies de EPC. Las infecciones respiratorias se observan más frecuentemente en las UCI probablemente en relación a la ventilación mecánica. Las ITU son una de las infecciones más frecuentes, sobre todo en relación a adquisición en la comunidad o ACS y en los pacientes hospitalizados fuera de las UCI (13). Las decisiones terapéuticas se sustentan sobre estudios retrospectivos (15,16). La mayoría de los estudios en EPC se centran predominantemente o exclusivamente en bacteriemias por K. pneumoniae productora de KPC y son pocos en los que se evalúa otros tipos de EPC o localizaciones de las infecciones. Los estudios sugieren que el tratamiento combinado es superior a la monoterapia en las bacteriemias producidas por Klebsiella productoras de carbapenemasas (15,17,18). Asimismo, dentro del tratamiento combinado, parece ser, que regímenes que incluyan carbapenems pueden ser más eficaces que aquellos que no los incluyen, siendo superior sobre otras combinaciones cuando la CMI es baja (imipenem o meropenem ≤ 8 mg/L) (15,19). La mortalidad global de las infecciones causadas por EPC es generalmente elevada y se relaciona con factores del paciente: edad (16,20,21), inmunosupresión y comorbilidad (19,22). También se ha relacionado con el tipo de infección, la gravedad y el tratamiento recibido (retraso en el inicio de la terapia adecuada, inactividad de la terapia o el uso en monoterapia o terapia combinada) (6,13,15,16,19,22–28). La mortalidad según el tipo de infección y las características de los pacientes es variable, por ejemplo en los estudios realizados por Tumbarello 2012(16) y Daikos 2014(19) revelan una alta proporción de tratamientos fallidos y demuestran una mortalidad entre un 10% y un 72% siendo mayor en los pacientes con bacteriemia con una mortalidad entre 43 y 96% pero los datos acerca de otras infecciones es escasa o heterogénea (29). 2. OBJETIVOS Los objetivos de este estudio, son describir las características epidemiológicas, microbiológicas, clínicas y pronósticas de las infecciones y colonizaciones por EPC en un hospital de tercer nivel; y establecer factores de adquisición nosocomial frente ASC, los factores de riesgo de infección frente colonización, las diferencias entre los tipos de EPC, así como los factores de mortalidad. 3. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio observacional retrospectivo, se incluyeron todos los pacientes con muestra positiva para EPC atendidos en hospitalización o en el servicio de Urgencias, entre el 1 Enero de 2014 y el 31 de Diciembre de 2016. 4. RESULTADOS Se incluyeron a 272 pacientes (316 muestras). La incidencia global de EPC fue de 0,52 casos por 1000 estancias al año. Presentaron infección clínica 150 pacientes (55,1%) y colonización 122 pacientes (44,9%). El 43% fueron mujeres y el 57% eran varones. La media de edad fue de 70,4 años (IC 95% 68,2 -72,7). La media del índice de Charlson fue 3,6 (IC 95% 3,4-3,8). En 172 pacientes (63,2%) la adquisición fue nosocomial, en 96 pacientes (35,3%) fue ACS y en 4 casos estrictamente comunitaria. Con respecto a la adquisición nosocomial, el servicio donde más frecuentemente se adquirió la EPC fue en UCI (46,5%). El 73,3% adquirieron la EPC durante o posteriormente a ingreso en UCI. La estancia hospitalaria media previa a la adquisición fue de 29,7 días (27,9 - 32,2). La estancia media en UCI previa a la adquisición fue de 24,4 días (21,9 – 27,0). Durante la hospitalización previa a la adquisición se sometieron al menos a un procedimiento invasivo el 89,5% de los pacientes. La media de procedimientos fue 5,6 (IC 5,3 - 5,8). El procedimiento que se realizó más frecuentemente fue el sondaje vesical (82%). El 36,4% fueron sometidos a intervención quirúrgica correspondiendo 22 de ellas (8%) a trasplante. Entre los pacientes con adquisición ASC, el 71,9% habían tenido algún ingreso en el último año. La cateterización urinaria fue el procedimiento ambulatorio más frecuentemente realizado en el último mes (31,3%). El 67,7% de los pacientes procedían de residencias de ancianos. El 76,1% recibieron al menos un antibiótico previo a la adquisición. La media de antibióticos que recibió cada paciente fue 2,1 (IC 95% 2,0 – 2,2). El grupo antibiótico que más frecuentemente usados fueron las quinolonas (34,6%). De las 316 muestras de EPC, 195 se identificaron en muestras clínicas (61,7%) y el resto se identificaron en muestras de exudado rectal. La muestra clínica en la que se identificó más frecuentemente la EPC fue en urocultivos (60%). El 24,8% de los urocultivos fueron colonizaciones. El género más frecuentemente identificado fue Klebsiella spp (71,5%), seguido de Enterobacter spp (15,2%). La especie más frecuente fue K. pneumoniae (62,7%), seguido de Enterobacter cloacae (10,1%), Klebsiella oxytoca (8,9%), E. coli (6,6%), Enterobacter aerogenes (4,4%), Serratia marcenscens (4,1%) y otras especies (3,1%). El tipo de carbapenemasa más frecuente fue OXA-48 (53,8%), seguido de VIM (43%), KPC (2,8%) y un único caso de NDM. Con respecto la resistencia antibiótica, el grupo de antibióticos con menor porcentaje de resistencias fue la amikacina (15,5%) seguido de la tigecilina (16,2%). La resistencia a los 3 carbapenems fue del 34,1%. La localización más frecuente de infección fue la ITU (58,7%), seguida de infección respiratoria (14,8%), infecciones de piel y partes blandas (IPPB) (11,7%) e infección intraabdominal (10,5%). Se objetivaron 31 bacteriemias (16,6%), 3 asociadas a catéter intravascular, 4 bacteriemias primarias, y el resto secundarias, siendo el foco más frecuente el urinario (48,4%). Con respecto a la gravedad, el 27% presentaron sepsis. La media de puntuación en la escala SOFA fue de 1,9 (IC 95% 1,7 - 2,1). Cumplieron criterios de shock séptico el 10,2%. El 66,7% de los pacientes infectados recibieron tratamiento antibiótico activo ya sea empíricamente o de forma dirigida. El grupo de antibióticos que más frecuentemente se utilizó fueron los carbapenems (48,7%) tanto de forma empírica como dirigida. La fosfomicina fue el segundo antibiótico que más se utilizó, en el 52,8% de las veces que se utilizó, fue como tratamiento dirigido en monoterapia en ITU. El 62% de los pacientes que no recibieron tratamiento activo presentaron ITU. Reingresaron al mes por cualquier causa el 18,7%de los pacientes y presentaron recurrencia de infección durante el primer año tras alta el 18%. La mortalidad por todas las causas entre los pacientes infectados durante el ingreso fue del 22,7% y hasta el mes tras alta del 26,7%. La mortalidad atribuible al mes tras alta fue del 23,3%. La adquisición nosocomial se asoció de forma estadísticamente significativa con el género masculino, menor edad, trasplante previo, recibir tratamiento inmunosupresor, ingreso en UCI o Servicio Quirúrgico, haber sido sometido a procedimientos invasivos durante la hospitalización y haber recibido tratamiento antibiótico de amplio espectro en los últimos 3 meses así como mayor número de éstos. La adquisición ACS se asoció estadísticamente con mayor edad, género femenino, mayor Índice de Charlson, demencia, hemiplejia, procedencia de residencia, ser portador de sonda vesical en el último mes, mayor número de procedimientos ambulatorios en el último mes e ingreso hospitalario previo en el último año. Desde el punto de vista microbiológico, las especie K. pneumoniae, E. coli, la carbapenemasa tipo OXA-48 y la coproducción de BLEE se asoció estadísticamente significativo con la adquisición ASC mientras queEnterobacter y la carbapenemasa tipo VIMse asoció con la adquisición nosocomial. Las ITU y sepsis fueron más frecuentes en los pacientes con adquisición ASC, mientras que las infecciones respiratorias e intraabdominales se asociaron estadísticamente con la adquisición nosocomial. Los pacientes con adquisición nosocomial fueron tratados correctamente más frecuentemente. No se objetivaron diferencias en la mortalidad, sin embargo, la recurrencia durante el primer año se presentó más frecuentemente en los pacientes con adquisición ACS y la estancia hospitalaria posterior a la adquisición fue mayor en la adquisición nosocomial. Los pacientes con EPC tipo VIM fueron más frecuentemente del género masculino, presentaron menor edad, ingresaron en UCI más frecuentemente, asociándose estadísticamente con la adquisición nosocomial, en este contexto fueron expuestos más frecuentemente a procedimientos invasivos, a antibioterapia previa, trasplante de órganos e inmunosupresión. Estas EPC produjeron más frecuentemente colonización, asociándose a las especies Enterobacter cloacae y Klebsiella oxytoca y multerresistencia a antibióticas. Los pacientes con EPC tipo OXA-48 fueron más frecuentemente del género femenino, edad mayor y comorbilidad (enfermedad cerebrovascular y demencia) que ingresan en Servicios Médicos, procedentes de residencia, con antecedentes de sondaje vesical e ingreso en el último año. Estas EPC produjeron más frecuentemente ITU, por Klebsiella pneumoniae y E.coli portadora de BLEE. Los pacientes con EPC tipo VIM fueron tratados correctamente más frecuentemente y presentaron mayor estancia hospitalaria y mortalidad. El riesgo de infección es estadísticamente superior en los pacientes con mayor edad, Índice de Charlson, demencia, diabetes, neoplasia y mayor estancia hospitalaria. Se colonizaron más frecuentemente los pacientes ingresados en UCI, con origen de la adquisición nosocomial, sometidos a procedimientos invasivos como la ventilación mecánica, catéteres venoso, arterial y urinario, cateterismo cardiaco y cirugía. Las carbapenemasas tipo VIM se asociaron a mayor riesgo de colonización, mientras que las tipo OXA-48 y la coproducción de BLEE con riesgo de infección. La mortalidad por todas las causas ajustada por edad, Charslon y sexo fue mayor en los pacientes infectados que en los colonizados 14,8% vs 26,7% (p = 0,007). Son factores de mortalidad por infección por EPC: Ingreso en UCI, adquisición nosocomial, exposición a ventilación mecánica, traqueostomía, catéter venoso central catéter arterial, nutrición parenteral, sonda nasogástrica, sondaje vesical, cirugía, mayor número de procedimientos, exposición mayor número de antibioterapia de amplio espectro, resistencia a imipenem, meropenem, amikacina y colistina, EPC tipo VIM, infección respiratoria, mayor puntuación en escala SOFA y shock séptico. No se encontró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad con respecto a la adecuación del tratamiento salvo en los pacientes en los que se usó tigeciclina que presentaron mayor mortalidad. 5. CONCLUSIONES Encontramos dos poblaciones diferentes que pueden presentar colonización o infección por EPC. Aquellos pacientes de edad avanzada con un Índice de Charlson elevado a costa de comorbilidades asociadas a la edad, que frecuentemente presentaron ITU de adquisición ACS, con antecedente de sondaje vesical, por K pneumoniae y E. coli portadora de OXA - 48 y BLEE. A pesar de que esta población se asoció a infección frente a colonización, no recibió tratamiento antibiótico correcto frecuentemente, presentando con más frecuencia sepsis y recurrencia pero no mayor mortalidad. Y otra población más joven, frecuentemente hombres, con ingreso en UCI o Servicios Quirúrgicos, que habitualmente se colonizaron por EPC tipo VIM y cuyos factores de riesgo de adquisición fueron la antibioterapia previa, trasplante y procedimientos invasivos que se realizan habitualmente en UCI. En caso de presentar infección, estos pacientes presentaron más frecuentemente infecciones respiratorias o intraabdominales, que se trataron con pautas antibióticas correctas frecuentemente y que a pesar de ello presentaron mayor mortalidad y estancia hospitalaria. Son factores de infección frente a colonización: la edad avanzada, mayor Índice de Charlson, la DM, demencia, enfermedad tumoral, mayor estancia hospitalaria previa, adquisición ACS, portar EPC tipo OXA-48, con producción de BLEE y multirresistencia. La infección por EPC más frecuente fue la ITU. Un tercio de los pacientes con ITU no recibieron tratamiento activo y los que lo recibieron frecuentemente recibieron monoterapia sin presentar mayor mortalidad. La mortalidad cruda al mes tras el alta en los pacientes infectados fue del 26,7%, siendo la mortalidad atribuible del 23,3%.Son factores de mortalidad por infección por EPC: Ingreso en UCI, adquisición nosocomial, la exposición a antibioterapia y a procedimientos invasivos durante la hospitalización, resistencia a imipenem, meropenem, amikacina y colistina, EPC tipo VIM, la infección respiratoria, mayor puntuación en escala SOFA y shock séptico. No se encontró diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad con respecto a la adecuación del tratamiento salvo el tratamiento con tigecilina. 6. BIBLIOGRAFÍA 1. Tängdén T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: Clinical perspectives on detection, treatment and infection control. Vol. 277, Journal of Internal Medicine. 2015. p. 501–12. 2. Oteo J, Saez D, Bautista V, Fernández-Romero S, Hernández-Molina JM, Pérez-Vázquez M, et al. 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