Estudio de la función y potencial pronóstico de las proteínas de unión a RNA, PIWI y UNR, en cáncer de páncreas

Resumen

El cáncer de páncreas es una manifestación altamente agresiva del cáncer y presenta resultados clínicos pobres debido a su diagnóstico tardío con enfermedad metastásica. Actualmente, faltan biomarcadores tanto de pronóstico como predictivos de respuesta a tratamientos. Las proteínas de unión a ARN (RBP, del inglés RNA Binding Proteins) juegan un papel vital en la progresión de muchos tipos de cáncer. Este proyecto de investigación se centra en dos RBP humanas, PIWI y UNR, que actúan a nivel de ARN pequeños no codificantes (piRNAs) y a nivel de ARN mensajero (ARNm), respectivamente. La expresión de las proteínas PIWI (P-element-induced wimpy testis) promueve algunas de las características del cáncer, como la proliferación celular, la integridad genómica, la apoptosis, la invasión y la metástasis. Otra proteína de unión a ARN llamada Upstream of N-Ras (UNR), codificada por el gen CSDE1 (Cold Shock Domain Containing E1) se encuentra próximo al extremo 5´UTR del locus de NRAS, y se ha demostrado que regula los ARN mensajeros de c-Fos, c-Myc, Pten, Rac1 o Vimentin. El objetivo de mi Tesis Doctoral es esclarecer la función y el potencial pronóstico de estas proteínas de unión a ARN, PIWI y UNR, en el cáncer de páncreas. La Tesis Doctoral se presenta como un compendio de publicaciones, la primera de las cuales muestra que la expresión de PIWIL2 se asoció significativamente con una mayor supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con cáncer de páncreas. También, revelamos que PIWIL1 y PIWIL2, tanto en los niveles de expresión de ARNm como de proteína, se correlacionaron positivamente con factores asociados al subtipo molecular progenitor de cáncer pancreático. En el segundo artículo mostramos una expresión diferencial en líneas celulares tumorales y no tumorales de PIWIL3 y PIWIL4. Luego, realizamos experimentos funcionales, los resultados apuntan a PIWIL3 y PIWIL4 como factores cruciales en la regulación de la motilidad celular, el mantenimiento de las células desdiferenciadas y la resistencia a quimioterapias tanto en las células tumorales como en las células pancreáticas sanas. Además, la baja expresión de PIWIL4 es capaz de predecir una supervivencia más corta de los pacientes con cáncer de páncreas. En el tercer trabajo, mostramos que la baja expresión de UNR indica un mal pronóstico de pacientes con cáncer de páncreas. Además, la expresión UNR se asoció con el subtipo molecular inmunogénico del cáncer de páncreas. En base a estos hallazgos, proponemos UNR como un biomarcador de pronóstico para el cáncer de páncreas