Estudio de las rutas de señalización intracelulares que reactivan la latencia viral del vih-1. Actividad biológica de nuevos análogos derivados de esteres de forbol

Resumen

La infección productiva por el VIH es un complicado proceso biológico que ocurre cuando diferentes eventos celulares y virales tienen lugar al mismo tiempo. Después de la entrada del virus en la célula huésped el estado de activación dirigirá el ciclo de replicación viral. Sin embargo, algunas de estas células infectadas vuelven a un estado de quiescencia (latencia) y representan uno de los mayores problemas para erradicar el virus del organismo. Este reservorio de células latentemente infectadas es el responsable de la reactivación viral que desgraciadamente ocurre tras la interrupción del tratamiento TARGA en pacientes con niveles no detectables de viremia en plasma por lo que están obligados a mantener esta terapia que tiene efectos secundarios muy importantes. Hasta el momento los esfuerzos clínicos para erradicar el reservorio viral se han basado en la terapia de inmuno-activación (IAT). El objetivo fundamental de esta terapia es reactivar el virus latente para que pueda ser reconocido por los anti-retrovirales. El uso de esteres de forbol sin actividad promotora tumoral podría ser una buena opción para lograr la reactivación de estas células latentes. Este tipo de compuestos son análogos del PMA pero no tienen modificaciones alifáticas en la posición 12, lo que los convierte en anti-promotores tumorales, como la Prostratina (12 deoxy forbol 13 acetato), un compuesto de origen natural aislado de la planta tropical Homalanthus nutans utilizada en la medicina tradicional de Samoa para el tratamiento de enfermedades virales como la hepatitis. El trabajo realizado nos ha permitido establecer un modelo de latencia viral "in vitro" mediante el cual hemos realizado el estudio de una serie de análogos a prostratina sintetizados químicamente (12-desoxi-esteres) con actividad anti-VIH a nivel transcripcional, llegando a la conclusión de que la posición 12 desoxi de la prostratina es crítica para su actividad biológica y que el tama