Mecanismos de citoproteccion y citotoxicidad endotelial por ciclosporina a. Papael de la ciclofilina y del factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf)

Resumen

La ciclosporina A (CsA) es uno de los pilares del tratamiento inmunosupresor. Su acción terapéutica se debe a la unión de la CsA a la ciclofilina (CyP) y este complejo se une a la calcineurina (Cn) que inhibe la transcripción de genes de respuesta temprana que codifican por citoquinas implicadas en la activación del linfocito T. Sin embargo, el uso con CsA va unido a una serie de efectos secundarios como son: nefrotoxicidad, hepatoxicidad, oncogénesis y la toxicidad endotelial. El conocimiento del mecanismo responsable de esta toxicidad podría evitar efectos tales como: rechazo de los órganos trasplantados, enfermedad vascular de los trasplantes de corazón y nefropatía crónica de los trasplantes renales, procesos de máxima importancia sanitaria. Esta toxicidad puede deberse al bloqueo de la CyP o Cn o por la inhibición de sistemas de supervivencia que pondrían en funcionamiento proteínas antiapoptóticas o factores como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Por tanto nuestro objetivo fue estudiar los efectos de la CsA en la viabilidad endotelial y analizar el posible papel del VEGF en dichos efectos. En células endoteliales (CE) en cultivo, la CsA fue citotóxica/proapoptótica o citoprotectora/antiapoptótica, a concentraciones altas y bajas respectivamente. Los análogos de la CsA (MeVal-4CsA y MeIle-4CsA), que unen CyP pero no inhiben Cn, reprodujeron estas acciones de la CsA, lo que indica que la CsA produce protección endotelial al bloquear CyP, debido a este bloqueo se inhibe la actividad rotamasa de la CyP y proteínas que se están sintetizando no adquirirán una conformación adecuada. Esto hace que se activen las Hsp. Nuestros resultados muestran que la preincubación de las CE con un bloqueante de las Hsps inhibió el efecto antiapoptótico de la CsA en el endotelio, además la CsA como sus análogos indujeron la proteína antiapoptótica Hsp70. Con la utilización de diferentes inhibi