Implicación de las microvesículas endoteliales en el desarrollo de daño vascular

Resumen

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una patología comúnmente asociada a la enfermedad renal crónica (ERC) que representa la principal causa de morbilidad y mortalidad en este colectivo. Esta alta incidencia de ECV, tiene lugar como consecuencia de la disfunción endotelial causada por diferentes factores presentes en los pacientes con ERC. Además, estos pacientes presentan frecuentemente calcificaciones vasculares (CV) que dificultan el tratamiento de la ECV y el pronóstico de la misma. Este hecho ha llevado a proponer la identificación de biomarcadores precoces de daño endotelial y calcificación vascular que podrían ser clave para paliar la ECV asociada a la ERC. Un mecanismo que se ha propuesto para explicar la disfunción endotelial en la ERC es la participación del sistema inmune; concretamente, se ha asociado con el aumento de una subpoblación de monocitos activados en el suero de pacientes urémicos, los monocitos CD14+CD16++. Estas células aumentan en sangre periférica de pacientes, incluso en ausencia de datos clínicos relacionados con un proceso inflamatorio activo, o sin que en sangre periférica se observe un aumento de otros marcadores de inflamación como la PCR o citoquinas pro-inflamatorias. Además, entre esta subpoblación de monocitos y la aparición de eventos cardiovasculares se ha encontrado una relación directa. Las microvesículas (MV) se describieron originalmente como unas estructuras producidas por diferentes células activadas, se han considerado como marcadores indicativos de activación y/o apoptosis celular y reflejan un daño celular. Se ha demostrado que los niveles elevados de microvesículas derivadas de células endoteliales (MVE) en plasma se pueden considerar un indicador de daño endotelial en situaciones patológicas; sin embargo también se observan niveles bajos de MVE en el plasma de sujetos sin patología vascular. La situación de barrera de la célula endotelial (CE) hace que esta se vea sometida constantemente a estímulos y agresiones por el torrente circulatorio, por lo que un número relativamente pequeño de estas células es destruido de manera continuada. Para mantener la homeostasis vascular, las células endoteliales dañadas son reemplazadas por células progenitoras endoteliales (EPC), que tienen su origen en medula ósea, y circulan en un bajo porcentaje en sangre periférica. Estas células precursoras, van a diferenciarse y a reemplazar las CE dañadas, devolviendo la integridad y el equilibrio vascular. Las MVE producidas por CE sirven de estímulo para la diferenciación de EPC por lo que las MVE podrían actuar como “mensajeros” entre células maduras y células reparadoras. En base a estas premisas, el objetivo principal de la tesis ha sido caracterizar el papel de MVE producidas en respuesta a diferentes agentes lesivos para el endotelio vascular relacionados con la enfermedad renal crónica, determinando la funcionalidad de las mismas en la regulación del balance daño/reparación endotelial. Los resultados obtenidos sugieren: 1.- En los pacientes con ERC, se produce un aumento en las MVE que se asocia con una disminución en el número de EPC, lo que sugiere un desequilibrio entre los procesos de daño endotelial y de reparación en pacientes con ERC, principalmente aquellos con CV. Las MV de pacientes con ERC inducen la expresión de osteocalcina, molécula procalcificante, en células de músculo liso vascular, fibroblastos y EPC. Nuestros resultados sugieren que las EPC estimuladas con MV, a través de la expresión de OCN, pueden participar directamente en el proceso de VC. 2.- Los pacientes con hemodiálisis mantienen un estado inflamatorio y sufren alteraciones endoteliales que pueden identificarse utilizando marcadores precoces cuantificables en sangre periférica. En particular, las MV, con un tamaño de 400- 1000 nm, tienen un posible valor predictivo de utilidad en la prevención de la ECV en pacientes con HD. Además, la diabetes mellitus altera estos factores implicados en el daño inflamatorio y endotelial. 3.- El indoxyl sulfato, puede inducir la vesiculación de las CE y producir MVE con diferentes características de membrana, contenido de miRNA y otras moléculas, lo que hace que el mantenimiento de la homeostasis vascular de las EPC no sea completamente funcional. Estas características específicas de las MVE podrían utilizarse como nuevos biomarcadores para el diagnóstico y el pronóstico de la enfermedad vascular.