RAF1 as therapeutic target in Non-Small Cell Lung Cancer

Resumen

En modelos murinos de adenocarcinoma pulmonar iniciados por KrasG12V, la eliminación genética de RAF1 ha demostrado prevenir el desarrollo tumoral. Sin embargo, este efecto terapéutico requiere ser validado en tumores completamente formados como los diagnosticados en la clínica. En esta tesis, se muestra que la delección de RAF1 en tumores KrasG12V/Trp53KO avanzados, resulta en una regresión significativa de estas lesiones y que su eliminación sistémica no inhibe la señalización canónica de la ruta de las MAP quinasas. Esta es una de las posibles razones por la que los efectos tóxicos derivados de la pérdida de RAF1 en el organismo, son limitados. Curiosamente, el efecto terapéutico observado parece estar relacionado con un incremento en los niveles de apoptosis y con la activación de la ruta iniciada por ROKα. A pesar de ello, existen unos pocos tumores capaces de crecer tras la delección de RAF1, aunque más lentamente, evidenciando que la combinación con otros tratamientos mejoraría la eficacia de posibles estrategias terapéuticas en un futuro. Debido a que la mayoría de inhibidores frente a las proteínas RAF se diseñan frente a su dominio quinasa, se decidió investigar sí el beneficio mencionado previamente se podía conseguir utilizando únicamente la actividad catalítica de RAF1 como diana terapéutica. Para ello, se generó un nuevo modelo condicional de ratón sin actividad quinasa de RAF1 (RAF1K375M), que simula el efecto que un fármaco específicamente selectivo podría tener. La expresión en línea germinal de esta proteína mutante provoca letalidad embrionaria debido a la inducción de apoptosis en el hígado, recapitulando el fenotipo observado en los datos del modelo knock-out de Raf1. Sin embargo, la inducción de la isoforma RAF1K375M en tumores completamente formados, simplemente ralentiza su crecimiento pero no provoca una regresión significativa. Los bajos niveles de proteína detectados en este caso, confirmaron que la inestabilidad de RAF1K375M era la responsable de este efecto. Estos datos, junto con evidencias previas de nuestro grupo, proponen que la inhibición de la actividad quinasa de RAF1 es prescindible para la progresión del adenocarcinoma de pulmón iniciado por KrasG12V. Cabe destacar, que los resultados obtenidos con estos nuevos modelos de ratón, podrían tener un impacto relevante para el diseño de mejores estrategias terapéuticas con las que tratar aquellos tumores con mutaciones en el oncogén KRAS.