Mecanismos implicados en el efecto cardioprotector de la vitamina D.

Resumen

La vitamina D3 o colecalciferol es una vitamina liposoluble que funciona como una hormona esteroidea. La vitamina D3 no es intrínsecamente activa y requiere hidroxilaciones sucesivas en hígado y riñón para formar el calcitriol (1α, 25-dihidroxivitamina D3), su forma biológicamente más activa. Los efectos más conocidos del calcitriol se llevan a cabo mediante su unión al receptor nuclear para la vitamina D (VDR), pero además sabemos que el calcitriol puede ejercer respuestas rápidas en las que intervienen el VDR unido a membrana modulando canales iónicos y vías de señalización intracelulares. En los últimos años se ha podido evidenciar que entre un 30-50% de la población general presenta deficiencia de vitamina D, y se ha relacionado con la prevalencia de muchas enfermedades, incluidas las cardiovasculares. Varios estudios han demostrado que el déficit de vitamina D en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) se relaciona con un peor pronóstico y una mayor mortalidad, mientras que la suplementación con vitamina D mitiga síntomas y reduce la mortalidad. Por otro lado, los estudios experimentales han mostrado que este sistema hormonal es capaz de disminuir la actividad el sistema renina-angiotensina, inhibir la proliferación celular y reducir la hipertrofia cardiaca y la fibrosis entre otros efectos, lo que sugiere una gran variedad de mecanismos posibles que pueden contribuir a los efectos beneficiosos de la vitamina D sobre el corazón. Existe muy poca información sobre cómo la señalización por vitamina D puede modular las alteraciones en el acoplamiento excitación contracción cardiaco o el remodelado arritmogénico que se producen durante el desarrollo de la hipertrofia y la insuficiencia cardiaca. En la Presente Tesis Doctoral hemos estudiado los efectos no genómicos del calcitriol sobre ICaL y las principales corrientes de K+ en cardiomiocitos ventriculares de ratón. Una incubación rápida con calcitriol aumentó la densidad de la ICaL en los cardiomiocitos adultos y este efecto fue mediado por VDR y PKA. Además, calcitriol produjo un incremento en la amplitud de los transitorios de Ca2+ y en la contracción celular. Por otro lado, el calcitriol aumentó la densidad de las principales corrientes repolarizantes de K+ en los cardiomiocitos de ratón a través de efectos rápidos no genómicos mediados por VDR y por la vía PI3K/Akt. Finalmente, hemos estudiado los efectos del tratamiento crónico con un análogo sintético del calcitriol que actúa como activador selectivo de VDR, el Paricalcitol (PC), en un modelo murino de IC. Este estudio demostró por primera vez, que la administración crónica de PC previno la progresión de la IC, frenando la dilatación ventricular, mejorando el manejo del Ca2+ intracelular, previniendo el desarrollo de fibrosis, reduciendo la hipertrofia cardíaca y disminuyendo la susceptibilidad de desarrollar arritmias ventriculares graves asociadas a la presencia de IC. Por todo ello PC puede ser considerado como una nueva opción para el tratamiento de la IC.