Bloqueo de la diferenciación hipertrófica del condrocito mediada por EVC y la vía Hedgehog en la progresión de la artrosis experimental

Resumen

La artrosis (OA) es una enfermedad biomecánica articular caracterizada principalmente por el deterioro progresivo del cartílago articular, en el que los condrocitos adquieren un fenotipo similar en algunos aspectos al del condrocito hipertrófico de la placa de crecimiento (PC). Se ha descrito que la inducción de la vía de señalización de Hedgehog (Hh) en los condrocitos induce lesiones en el cartílago similares a las descritas en la OA, mientras que la inhibición de la vía previene la destrucción articular en modelos experimentales. Las mutaciones en los genes EVC o EVC2, que codifican para proteínas transductoras de la señalización Hh, interrumpen esta señalización, y son responsables del síndrome Ellis – van Creveld. En el presente trabajo, demostramos que tanto la inhibición farmacológica de la vía Hh como la deleción de Evc previenen parcialmente la expresión de marcadores de hipertrofia condrocitaria en condrocitos murinos en cultivo. Sin embargo, aunque la interrupción de la señalización Hh previene la sobreexpresión de componentes de la vía y la hipertrofia condrocitaria también in vivo, al menos de forma parcial, la deleción de Evc no previene el daño en el cartílago articular ni la actividad de metaloproteasas en ratones OA con déficit de Evc (EvccKO). Nuestros resultados sugieren que la hipertrofia condrocitaria en la OA no es un evento patogénico en la progresión del daño en el cartílago de la articulación afectada. En nuestro estudio hemos empleado un modelo experimental de OA en ratón ampliamente utilizado para reproducir la OA humana y su patogénesis. Sin embargo, la PC en la articulación de los roedores no desaparece al concluir el crecimiento óseo, lo cual difiere sustancialmente de la articulación humana adulta. Los condrocitos de la PC se organizan en columnas, donde la vía Hh juega un papel clave dirigiendo el proceso de diferenciación hipertrófica de los condrocitos y el crecimiento longitudinal del hueso. Se ha descrito que los embriones de ratón Evc-/- presentan una pérdida de la ordenación en columnas de los condrocitos característica de la PC, debido a la interrupción de la señalización Hh. Asimismo, una carga mecánica alterada en la articulación de los ratones neonatos induce la desorganización de la PC. En nuestro modelo experimental de OA inducida en ratones adultos, hemos observado una marcada desorganización de los condrocitos de la PC debido a la inestabilidad articular. Sin embargo, una alteración en la estructura de la PC per se, no predispone al daño en el cartílago articular ni agrava el desarrollo de lesiones en el cartílago OA. No obstante, la interpretación de los análisis moleculares puede estar sesgada por el contenido de proteínas procedentes de la PC cuando se emplea el cóndilo completo para estudiar el cartílago articular durante la OA. Se requieren estudios adicionales que determinen la interferencia del estado patológico de la PC en el daño articular en la OA en modelos experimentales en roedores, a fin de prevenir sesgos que podrían ser responsables de la falta de reproducibilidad de algunos resultados experimentales en la enfermedad humana.