Efecto de tau en la respuesta inflamatoria de la microglía

Resumen

La microglía son las células que conforman el sistema inmune innato en el cerebro. Desde su descripción, hace más de un siglo, han tenido un papel secundario en el sistema nervioso central (CNS) con respecto a las verdaderas protagonistas, las neuronas. Sin embargo, los últimos avances han puesto de manifiesto su complejidad e importancia en diversas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (AD), la forma más común de demencia asociada al envejecimiento. Esta patología se caracteriza por la acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) dando lugar a las placas seniles, así como por la agregación de la proteína tau hiperfosforilada formando los ovillos neurofibrilares (NFT). Durante los últimos años, los esfuerzos se han centrado en estudiar la interacción de Aβ con la microglía y la capacidad de estas células de reducir los niveles de este péptido. Puesto que gran parte de los ensayos clínicos basados en esta estrategia han fracasado, los avances actuales se basan en descifrar los mecanismos moleculares por los cuales tau desencadena la respuesta inflamatoria de la microglía. En este trabajo se ha corroborado que CX3CR1, un receptor específico de la microglía, está implicado en la fagocitosis de tau por estas células. Por lo que la ausencia de CX3CR1 provoca una menor internalización de tau y, consecuentemente, una reducción en su citotoxicidad. Por otro lado, se ha demostrado que tau monomérico libre de residuos fosforilados induce la activación de la vía p38 MAPK independientemente de CX3CR1 y de su internalización, por lo que tau podría estar activando esta ruta a través de otro receptor. A consecuencia de ello, p38 promueve la liberación de citoquinas proinflamatorias y finalmente la muerte de la microglía. Pese a que la inhibición de p38 redujo la migración de la microglía, su efecto atenuó la secreción de citoquinas y la apoptosis, al igual que aumentó la fagocitosis de tau por estas células. Finalmente, se utilizaron dos modelos de ratón (C57BL/6J inyectado con Tau-Cy5 y P301S) con el objetivo de analizar la activación de p38 in vivo. Mientras que los estudios previos atribuyeron esta activación a neuronas y a su papel en la fosforilación de tau, se evidenció que la mayor parte de la activación de p38 se restringía a la microglía. En conclusión, esta tesis trata de resaltar la importancia de las formas monoméricas de tau no fosforiladas, en detrimento de las hiperfosforiladas, en la respuesta inflamatoria de la microglía mediada por p38. Por lo tanto, la inhibición de la vía p38 podría representar una estrategia terapéutica prometedora para frenar la neuroinflamación que tiene lugar en las tauopatías