Estudio de las acciones de prostaflandinas ciclopentenonas sobre la activacion de linfocitos t

Resumen

Las prostaglandinas (PGs) son mediadores lipídicos importantes en el proceso inflamatorio y en el mantenimiento de la homeostasis celular y tisular, regulando diversos procesos fisiopatológicos. Las PGs ciclopentenonas (CyPGs) incluyen a la PGA1 y a la 15-desoxi-delta-12,14-PGJ2 (15d-PGJ2), que se forman por deshidratación de PGE1 y PGD2 respectivamente. Las CyPGs presentan propiedades anti-inflamatorias, anti-tumorales y anti-virales, y pueden actuar a través del Receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR)-gamma, así como mediante la modificación covalente de residuos de cisteínas en proteínas celulares, modificando su función. Esta tesis doctoral se centra en el estudio de las acciones de la 15d-PGJ2 y la PGA1 en el proceso de activación de los linfocitos T humanos, a través del estudio de sus efectos sobre parámetros tales como: proliferación y viabilidad celular, migración y regulación de la expresión génica. Los resultados obtenidos ponen de manifiesto, en general, un efecto negativo de las CyPGs sobre el proceso de activación de los linfocitos T. Así, estas CyPGs promueven una disminución en la proliferación, más evidente en el caso de la 15d-PGJ2. También regulan de forma negativa la migración de linfocitos T en respuesta a la quimioquina SDF-1alfa, con una reducción en la capacidad de polimerización de filamentos de Actina. Destaca la capacidad de las CyPGs para interferir de forma selectiva con la expresión génica en linfocitos T. De tal manera, en presencia de 15d-PGJ2 o de PGA1 se altera el patrón de expresión de un buen número de genes importantes para la fisiología de este tipo celular, tanto en estado basal como tras la activación. Observamos que se produce una reducción sustancial de la inducción de los niveles de genes esenciales en la respuesta inmune y en el proceso inflamatorio tales como IL-2, IL-6, TNF-alfa, IFN-gamma o COX-2, entre otros. El uso de análogos estructurales y funcionales de CyPGs como la 2-Ciclopenten-1ona o el CAY10410, que difieren en su reactividad a grupos tioles y su capacidad para activar a PPARgamma, pone de manifiesto que las acciones de las CyPGs sobre la expresión génica en células T son independientes de la unión a PPARgamma, y debidas a la inhibición de la actividad transcripcional mediada por los factores de transcripción NF-kappaB y NFAT. Nuestros resultados muestran un papel esencial de las acciones inhibidoras de estos compuestos sobre la actividad de NFAT, debidas a una interacción directa con el mismo. En conjunto, estos resultados aportan nuevas evidencias acerca de las acciones inmunomoduladoras y anti-inflamatorias de la 15d-PGJ2 y la PGA1 en linfocitos T, así como de los mecanismos implicados. En este sentido, este trabajo proporciona nuevos datos acerca de las acciones de las CyPGs en la regulación de la expresión génica, a través de su interferencia con la activación del factor de transcripción NFAT. Estos estudios ponen de relieve la potencial utilidad de estos compuestos o de sus análogos estructurales, en el tratamiento de enfermedades de etiología inflamatoria.