Development of novel continuous flow methodologies using metal catalystsapplications in drug synthesis

Resumen

El principal objetivo de esta tesis, por compendio de publicaciones, es el desarrollo de reacciones catalizadas por metales de transición utilizando química de flujo y su aplicación en síntesis de fármacos. El uso de la química de flujo es pues, el punto en común de todos los capítulos, además del hecho de que ésta se aplica a la realización de cicloadiciones catalizadas homogéneamente por cobalto. En el primer capítulo se desarrolla un protocolo catalítico y escalable en flujo para la realización de la reacción de Pauson-Khand (PK), intra e intermolecular tras un amplio estudio de condiciones. Describimos la síntesis de diferentes productos, que incluyen anillos de 5, de 6, e incluso de 7 miembros fusionados a la ciclopentenona formada y que presentan sustituyentes en todas las posiciones. Uno de los aspectos más sobresalientes del protocolo es que sólo era necesario introducir entre 1.5 y 3 equivalentes de CO. Se trata pues de una alternativa escalable, eficiente, verde y con mayor aplicabilidad industrial. A continuación, este protocolo se aplicó a la síntesis total del Treprostinil, un benzoindeno tricíclico análogo de la prostaciclina (PGI2). Se realizo la síntesis en 12 pasos lineales desde (S)-epiclorhidrina con un 14% de rendimiento global. Dos reacciones claves, un reordenamiento de Claisen y la reacción Pauson-Khand se realizaron a escala de multigramo en un reactor tubular siguiendo nuestro protocolo. Mejoramos la productividad, seguridad y separación del producto final en el reordenamiento de Claisen y logramos la PK con un 5 mol% de Co2(CO)8 como catalizador y 3 equivalentes de CO. En el tercer capítulo se muestra el desarrollo de un protocolo para realizar ciclotrimerizaciones en un reactor tubular, usando únicamente un 2-10 mol% de Co2(CO)8 como catalizador. Se aplicó a gran variedad de alquinos mono y disubstituidos y se lograron cicloadiciones [2+2+2] cruzadas que no tenían precedentes. El procedimiento resultó ser muy efectivo con un amplio alcance y productividad, debido a sus cortos tiempos de reacción. A continuación, se decidió realizar una revisión de todas las cicloadiciones realizadas usando química de flujo, para destacar las ventajas y los inconvenientes de trasladar este tipo de reacción al flujo continuo. Las cicloadiciones son la manera más común de construir carbo- y hererociclos. A pesar de la gran cantidad de revisiones publicadas sobre química de flujo, no existía ninguna que estudiara las ventajas y los últimos avances que aporta esta tecnología en el campo de las cicloadiciones. El cuarto trabajo recogido en la memoria es un artículo de revisión que se elaboró como consecuencia de este estudio bibliográfico. Finalmente se incluye un trabajo que es fruto de la estancia realizada en la Universidad de Graz, en el grupo del profesor C. O. Kappe y que consiste en el estudio de la hidrogenación catalizada por rutenio de un éster precursor del Abediterol, un agonista del receptor β2 adrenérgico.