Development of small molecules targeting selected enzymes involved in cancer and central nervous system disorders

Résumé

La presente memoria se estructura en dos capítulos, dedicado a dos de las principales enfermedades que afectan a la población mundial: el cáncer y los trastornos del sistema nervioso central (SNC). En el primer capítulo, el receptor de membrana Proteína Fosfatasa de Tirosina Z1 (siglas en inglés: PTPRZ1) se ha seleccionado como diana terapéutica para el diseño de inhibidores de su acción fosfatasa, con el fin de tratar trastornos del SNC, tales como la adicción a drogas. Para ello, se han sintetizado una serie de compuestos diseñados con el objetivo de traspasar la barrera hematoencefálica (BHE) y reproducir la acción producida por la pleiotrofina (PTN), que es el ligando endógeno de PTPRZ1. Estos compuestos ejercen su acción interaccionando con el dominio intracelular D1 de PTPRZ1 e inhibiendo su actividad tirosina fosfatasa. Los compuestos más potentes sintetizados presentan actividades en el rango de concentración micromolar bajo. Se ha demostrado que los compuestos aumentan significativamente la fosforilación sobre residuos de tirosina en sustratos de PTPRZ1. Dichos sustratos, están directamente involucrados en la diferenciación y supervivencia neuronal; además, son capaces de mostrar efectos protectores contra la toxicidad inducida por anfetamina. Se han utilizado técnicas de modelado molecular para analizar el modo de unión de los inhibidores en la enzima (PTPRZ1) y poder explicar así la selectividad observada frente PTP1B, otra proteína tirosina fosfatasa. Por otro lado, un experimento ex vivo ha demostrado que los compuestos más prometedores son capaces de cruzar la BHE, aumentando de esta manera la posibilidad de desarrollarlos como fármacos para el tratamiento de trastornos del SNC, tales como la drogadicción y las enfermedades neurodegenerativas. En el segundo capítulo, la metaloproteasa de matriz MMP-2, la proteína quinasa CK2 y la histona deacetilasa HDAC1 han sido seleccionadas como dianas terapéuticas para el diseño de ligandos multidiana. CK2 es una serina/treonina quinasa que, debido a sus propiedades antiproliferativas y anti-apoptóticas, crea un ambiente celular beneficioso para la progresión y el mantenimiento tumoral. MMP-2 juega un papel clave en el cáncer a través de su participación en la degradación de la matriz extracelular, estimulando el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis. En estudios previos, pudieron concluir que existe una relación entre ambas enzimas: CK2 actúa como un modulador de la actividad de la MMP-2. Este descubrimiento abre la posibilidad de nuevas terapias combinadas y el diseño de inhibidores duales MMP-2/CK2. Por otro lado, CK2 es responsable de la activación post-traslacional de HDAC1 mediante su fosforilación, y en procesos asociados con hipoxia, por lo que también se considera de interés el diseño de inhibidores duales HDAC1/CK2. Por todo ello, el objetivo de este estudio es el diseño, la síntesis y la posterior evaluación biológica de inhibidores duales MMP-2/CK2 y HDAC1/CK2 como una nueva estrategia para el desarrollo de agentes antitumorales.