Impacto de la Diabetes Mellitus y su control metabólico en la evolución del infarto cerebral.Estudio de cohortes.

Resumen

Antecedentes La Diabetes Mellitus (DM) aumenta el riesgo de padecer un infarto cerebral (IC) y además se ha señalado como un factor que confiere mal pronóstico tras sufrir un IC. Sin embargo, el mecanismo por el cual la DM se asocia a la mala evolución tras el IC es desconocido. Estudios en modelos animales de IC señalan que el estado inflamatorio crónico intrínseco a la DM puede alterar los mecanismos de daño y reparación cerebral, aunque esto no se ha demostrado en humanos. Los pacientes con DM tienen mayor probabilidad de desarrollar hiperglucemia post-ictus, que a su vez está fuertemente asociada con la mala evolución tras un IC, incluso en pacientes que han recibido tratamientos de reperfusión. Sin embargo, los ensayos clínicos de tratamiento de la hiperglucemia post-ictus no han demostrado mejorar los resultados de los pacientes. Es posible que existan otros factores en los pacientes con DM que puedan contribuir o participar en la peor evolución del IC. Entre ellos podrían estar el control metabólico de la DM y la variabilidad glucémica. El efecto del control metabólico de los pacientes con DM en la evolución del IC es aún controvertido, con estudios que apuntan a que un mal control metabólico evaluado mediante la hemoglobina glicosilada (HbA1c) confiere un mal pronóstico tras el IC mientras que otros no han encontrado tal asociación. Con respecto a la variabilidad glucémica, en los últimos años se ha comenzado a investigar su influencia en la evolución del IC, aunque todavía no se han obtenido resultados concluyentes. Hipótesis y objetivos La evolución negativa del IC en pacientes con DM podría estar mediada por el desarrollo de hiperglucemia post-ictus, la mayor variabilidad glucémica en la fase aguda del IC, el mal control metabólico previo o la existencia de un estado inflamatorio crónico propio de la DM, que se exacerbaría como consecuencia del IC. El estudio de todos estos parámetros en una misma cohorte de pacientes permitiría identificar cuál tiene más peso en la evolución y recuperación de los pacientes con IC agudo. Teniendo en cuenta que algunos de éstos, como la hiperglucemia post-ictus o la variabilidad glucémica, son potencialmente modificables, los resultados podrían tener un correlato clínico. Además, el conocimiento de los diversos biomarcadores de daño y de reparación cerebral permitiría profundizar en el conocimiento de la influencia de la DM y de la hiperglucemia post-ictus en todo el proceso. Para demostrar esta hipótesis, nos planteamos los siguientes objetivos: Evaluar la influencia del antecedente de DM, desarrollo de hiperglucemia post-ictus, la variabilidad glucémica, y el control metabólico previo al IC en: Objetivo principal: mortalidad y muerte o dependencia a los 3 meses tras un IC. Objetivos secundarios: a) volumen del IC, así como en la presencia de otros marcadores de neuroimagen de afectación cerebral. b) desarrollo de complicaciones hospitalarias. c) evolución temporal de los niveles plasmáticos de marcadores de daño y de reparación cerebral en pacientes con IC agudo. Materiales y métodos Se realizó un análisis secundario del estudio GLIAS-II: es un estudio de cohorte multicéntrico, prospectivo, observacional y académico en el que participaron 9 hospitales españoles. Se incluyeron pacientes de entre 18 y 85 años con IC agudo de menos de 24 horas de evolución. Se recogieron, entre otros, los siguientes datos: características demográficas; antecedentes médicos (incluyendo diagnóstico previo de DM y síndrome metabólico); comorbilidad previa y características del IC. La gravedad se midió mediante la escala NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) al ingreso y al día 7 o al alta hospitalaria (lo que ocurriera primero). Se midieron los niveles de glucosa capilar cada 4 horas durante las primeras 48 horas. Definimos la hiperglucemia post-ictus como los valores iguales o superiores a 155mg/dL de acuerdo con los resultados del estudio GLIAS. Se consideró además la no respuesta al tratamiento de la hiperglucemia post-ictus si los valores de glucemia no descendieron por debajo de 155mg/dL en las primeras 48 horas a pesar del tratamiento administrado. Para medir la variabilidad glucémica, se calculó la glucemia media durante las primeras 48 horas y la desviación estándar (DE) de la media para cada paciente. La HbA1c se midió en todos los pacientes en el momento del ingreso, como reflejo del control glucémico de los últimos 3 meses y se clasificaron según los valores en buen control metabólico (HbA1c  7%) o mal control metabólico (HbA1c > 7%). Se registraron además todos los tratamientos correctores de hiperglucemia que fueron prescritos a criterio del médico, sin que la participación en el estudio GLIAS-II condicionara la dosis o vía de administración de la insulina. Se realizó una RM cerebral a las 72-96 horas del infarto cerebral. Además, se midieron biomarcadores de daño y reparación cerebral en plasma de los pacientes a las 24-48 horas y a las 72-96 del IC. Las variables principales de análisis fueron la mortalidad y la muerte o dependencia (puntuación en la escala Rankin modificada (ERm) a los tres meses de 3 a 6). Las variables secundarias fueron las complicaciones hospitalarias (hemorragia cerebral sintomática, edema cerebral, deterioro neurológico precoz, neumonía e infección urinaria); el volumen de infarto cerebral en RM; los signos radiológicos de afectación cerebral (leucoaraiosis, infartos lacunares y subcorticales crónicos y atrofia cortical) y los niveles de biomarcadores de daño cerebral y reparación. Para los objetivos propuestos, se realizaron los siguientes análisis: - Análisis comparativo de variables principales y secundarias entre los diferentes grupos de interés: DM vs no DM; hiperglucemia post-ictus vs no hiperglucemia post-ictus; no tratamiento para la hipergucemia post-ictus vs respuesta al tratamiento vs no respuesta al tratamiento; buen control metabólico vs mal control metabólico y niveles de variabilidad glucémica en función de la presencia o ausencia de la variable objetivo. - Análisis de regresión logística para las variables de resultados en las que se encontraron diferencias entre los grupos y las variables de interés: DM, hiperglucemia post-ictus, variabilidad glucémica, control metabólico y respuesta al tratamiento de la hiperglucemia. Los modelos se ajustaron por gravedad del IC y comorbilidad. Resultados Se incluyeron un total de 213 pacientes, de los cuales cumplieron el seguimiento a los 3 meses 203 (95,3%). Se obtuvieron muestras de biomarcadores de 174 pacientes (81,6%). Objetivo principal: La hiperglucemia post-ictus, la variabilidad glucémica, la no respuesta al tratamiento corrector de la hiperglucemia y el mal control metabólico se asociaron a mayor mortalidad (OR 3,31, IC: 1,02 – 10,73, P= ,046; OR 1,03, IC: 1,003 – 1,06, P= ,033; OR 3,38, 1,08 – 10,06, P=,031 y OR 4,91, 1,17 – 20,46, P= ,029 respectivamente) tras ajustar por gravedad del IC y comorbilidad, sin influencia significativa del antecedente de DM. En el análisis de muerte o dependencia, tanto el mal control metabólico como la no respuesta al tratamiento corrector de la hiperglucemia se asociaron con este resultado en el análisis univariante (OR 3,07, IC: 1,33 – 7,09, P = ,009 y OR 1,94, IC: 1,00 – 3,76, P = ,049 respectivamente). Sin embargo, en el análisis ajustado, sólo el mal control metabólico presentó una asociación independiente (OR 3,81, IC: 1,51 – 9,61, P = ,005). El resto de las variables analizadas (antecedente de DM, hiperglucemia post-ictus y variabilidad glucémica) no se asociaron a la muerte o dependencia. Objetivos secundarios: a) Análisis del volumen de IC y presencia de marcadores de neuroimagen de afectación cerebral. No se encontraron diferencias en el volumen de IC a las 72-96 horas en función de la DM, la hiperglucemia post-ictus, la respuesta al tratamiento de la misma, la variabilidad glucémica y el control metabólico. Los pacientes en el grupo de DM presentaron con mayor frecuencia leucoaraiosis (42% vs 27,5%, P=,039), sin encontrarse diferencias en ninguno de los otros parámetros de afectación cerebral en la neuroimagen. Tampoco se encontraron diferencias en función del control metabólico. b) Complicaciones hospitalarias. La frecuencia de complicaciones hospitalarias fue muy baja en toda la cohorte. No se objetivaron diferencias para ninguna de las complicaciones en relación con el antecedente de DM, la hiperglucemia post-ictus, la respuesta al tratamiento de la misma, la variabilidad glucémica o el control metabólico. c) Biomarcadores de daño y reparación cerebral La hiperglucemia post-ictus se asoció con un descenso de los valores de células progenitoras endoteliales a las 72-96 horas y se observó una correlación negativa entre los valores de glucemia y los valores de BDNF (del inglés, brain derived neurotrophic factor) a las 48 horas. No se observaron diferencias en la expresión de biomarcadores de daño o reparación cerebral en relación con los demás parámetros analizados (antecedente de DM, variabilidad glucémica o control metabólico). Conclusiones Tras analizar la influencia de la DM, de la hiperglucemia post-ictus, la variabilidad glucémica y el control metabólico previo al ictus en la mortalidad, muerte o dependencia, complicaciones hospitalarias, volumen de infarto cerebral, marcadores de neuroimagen de afectación cerebral y biomarcadores de daño y reparación cerebral concluimos que: 1. El mal control metabólico es el principal factor relacionado con la DM que se asocia a mayor riesgo de mortalidad y de muerte o dependencia tras un IC, lo que puede estar mediado por su influencia en la falta de respuesta al tratamiento corrector de la hiperglucemia post-ictus. La hiperglucemia post-ictus y la variabilidad glucémica se asocian a mayor mortalidad tras el IC, sin influencia directa del propio antecedente de DM. 2. Ninguno de estos factores influye de forma significativa en el volumen de IC. El antecedente de DM mostró una asociación con la mayor presencia de leucoaraiosis, sin influencia en otros marcadores de neuroimagen de afectación cerebral. 3. Ninguno de ellos condiciona un mayor riesgo de complicaciones hospitalarias. 4. La hiperglucemia post-ictus influye negativamente en la evolución de biomarcadores de reparación cerebral como el BDNF y las células progenitoras endoteliales.