Péptido natriurético b como marcador de miocardiopatía cirrótica en pacientes con cirrosis hepática incluidos en lista de espera de trasplante hepático

Resumen

INTRODUCCIÓN: La circulación sistémica en los pacientes con cirrosis hepática es hiperdinámica, con un gasto cardiaco y una frecuencia cardiaca aumentadas y unas resistencias vasculares disminuidas como alteraciones más significativas. La disfunción cardiaca resultante de estas alteraciones se ha denominado miocardiopatía cirrótica, y es una entidad diferente de la miocardiopatía alcohólica . La vasodilatación arterial sistémica, presente en la cirrosis hepática, origina una hipotensión arterial y una disminución del volumen circulante efectivo. Estas anomalías circulatorias son detectadas por los barorreceptores arteriales y cardiopulmonares, que inician la activación de los sistemas homeostáticos neurohumorales que mantienen la tensión arterial dentro de límites normales. Esta situación se manifiesta clínicamente como retención de sodio y agua siendo el estrés o los esfuerzos físicos situaciones que, en estos enfermos, pueden desenmascarar la presencia de un fallo cardiaco latente. Los principales sistemas endógenos neurohumorales implicados en la homeostasis del sodio son el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema nervioso simpático y el péptido atrial natriurético. Los pacientes con cirrosis avanzada y ascitis presentan una elevación del péptido atrial natriurético en plasma, pero también se presenta esta elevación en pacientes con cirrosis compensada que aún no han desarrollado ascitis. El péptido natriurético es un potente diurético y una hormona natriurética con efectos a nivel cardiaco, renal y endocrinológico, secretándose, predominantemente, por los miocitos auriculares en respuesta a distensión de las cámaras cardiacas. Esta molécula circula en plasma en concentraciones picomolares. Sus principales acciones farmacológicas incluyen: - Inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona - Incremento del flujo sanguíneo renal, actuando a nivel del aparato glomerular, con vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstricción de la eferente y aumento del área de filtrado glomerular, mediante inhibición de la contracción de las células mesangiales, con un efecto final que se manifiesta como un incremento de la tasa de filtrado glomerular y finalmente aumento de la diuresis y natriuresis. - Incremento de la permeabilidad vascular, facilitando el paso de plasma de los capilares sanguíneos al espacio intersticial - Relajación de la musculatura lisa de los vasos y disminución de la tensión arterial. Se han aislado distintas formas estructurales del péptido natriurético atrial (ANP), como son los pétidos natriuréticos tipo B (BNP), tipo C (CNP), y tipo D (DNP), todos ellos con efectos farmacológicos cualitativos similares, si bien difieren cuantitativamente. El péptido natriurético es una excelente herramienta diagnóstica en la insuficiencia cardiaca congestiva, y sus niveles plasmáticos se correlacionan con la gravedad de la misma. Los niveles se correlacionan bien con la gravedad de la disfunción del ventrículo izquierdo y por tanto, se puede utilizar como un marcador de insuficiencia cardiaca congestiva. En pacientes con cirrosis hepática hay un aumento de los niveles de péptido natriurético. Se ha observado un incremento en los niveles plasmáticos de BNP en pacientes cirróticos, siendo este incremento más acusado en los pacientes con cirrosis más avanzada (estadio C de Child-Pugh) y significativamente más elevado en los pacientes con ascitis. Este incremento del péptido natriurético en la cirrosis hepática se ha interpretado como una resistencia adquirida a los efectos renales de esta molécula. Igualmente se demuestra una elevación de los niveles de NT-proBNP (precursor plasmático del BNP), sin signos de degradación hepática aumentada, elevación que parece indicar la presencia de disfunción cardiaca en cirrosis avanzada, ya que tanto el BNP como el NT-proBNP son marcadores de gravedad de la cirrosis y de disfunción cardiaca, pero no de circulación hiperdinámica. Esta miocardiopatía asintomática o compensada podría suponer un factor de riesgo adicional en pacientes cirróticos que se someten a un trasplante hepático. HIPOTESIS: La elevación de los niveles plasmáticos de NT-proBNP en los pacientes con cirrosis hepática, asintomáticos desde el punto de vista cardiológico, será indicativa de la presencia de una miocardiopatía cirrótica subclínica, y su determinación pretrasplante hepático será útil para detectar a los pacientes asintomáticos que presenten mayor riesgo de sufrir complicaciones cardiacas durante la intervención quirúrgica y que, por tanto, deberían ser sometidos a un estudio cardiológico más exhaustivo. Así mismo, la determinación de los niveles plasmáticos de NT-proBNP tras la realización del trasplante hepático proporcionará información acerca de la evolución de dicha miocardiopatía en el postrasplante OBJETIVOS: Los objetivos propuestos del presente estudio son los siguientes: 1. Determinación de los niveles plasmáticos de NT-proBNP en pacientes diagnosticados de cirrosis hepática, en lista de espera de trasplante hepático, previamente a la realización del mismo. 2. Observar las posibles diferencias entre los valores de NT-proBNP plasmático en pacientes con cirrosis hepática, en relación con la etiología de la cirrosis. 3. Determinar la relación entre los niveles plasmáticos de NT-proBNP en pacientes con cirrosis hepática y el grado de disfunción hepática calculado según la clasificación de Child-Pugh y la puntuación MELD. 4. Relacionar los valores de NT-proBNP plasmáticos pretrasplante hepático en pacientes con cirrosis hepática con los parámetros de función cardiaca determinados mediante ecocardiografía transtorácica convencional y Doppler. 5. Determinar si la elevación de los niveles plasmáticos de NT-proBNP en pacientes con cirrosis hepática es indicativa de la presencia de una miocardiopatía cirrótica subclínica. 6. Observar la evolución de los valores de NT-proBNP plasmático en pacientes con cirrosis hepática tras la realización de un trasplante hepático, mediante su determinación a los tres meses, seis meses y un año de realizado el trasplante. PACIENTES Y MÉTODOS: Se tomó una muestra de 81 pacientes cirróticos incluidos en lista de espera de trasplante hepático y un grupo de individuos voluntarios sanos como grupo control. El grupo de pacientes en estudio, se clasificó inicialmente, tras su inclusión en lista de espera de trasplante hepático, en distintos subgrupos, según el grado de afectación hepática y el tratamiento al que se encuentren sometidos. Se tendrán en cuenta los siguientes datos: ¿ Etiología de la cirrosis ¿ Clasificación de Child-Pugh (grupos A, B o C) y puntuación MELD, y dentro de cada grupo, presencia o no de ascitis, así como si la ascitis es refractaria. El diagnóstico de cirrosis se basará en criterios clínicos y técnicas de imagen, y las indicaciones de trasplante serán las habituales para esta técnica. Los pacientes incluidos en el estudio se distribuyeron en los siguientes grupos: - GRUPO 1: individuos con cirrosis hepática de etiología enólica, que a su vez serán incluidos en dos subgrupos: 1 a, constituido por individuos con hepatocarcinoma y 1 b, de individuos sin hepatocarcinoma - GRUPO 2: individuos con cirrosis hepática de etiología viral (VHB, VHC), que a su vez se distribuirán en dos subgrupos: 2 a de individuos con hepatocarcinoma y 2 b, de individuos sin hepatocarcinoma - GRUPO 3: pacientes afectados de cirrosis biliar primaria No se incluiyeron en el estudio pacientes que habian presentado un episodio de hemorragia digestiva alta o de peritonitis bacteriana espontánea en las dos semanas previas a su inclusión en el estudio. A todos los pacientes se les interrumpió el tratamiento con diuréticos y/o beta-bloqueantes en las 72 horas previas a la extracción de la muestra en tiempo basal. Se realiz-o determinación de valores de pro-BNP en plasma en los siguientes momentos: - T-0: una determinación inicial en el momento de establecer la indicación de trasplante hepático, antes de la inclusión del paciente en la lista de espera. La extracción de la muestra se realizará tras un período de descanso de al menos 8 horas, en ayunas, y sin haber tomado diuréticos en los tres días previos - T-3 meses: determinación a los tres meses postrasplante hepático. - T-6 meses: determinación a los seis meses postrasplante hepático - T-1 año: determinación al año postrasplante hepático. Cada determinación de NT-proBNP, se acompaña de determinación en suero de los siguientes parámetros: bilirrubina total, urea, creatinina, sodio, proteinas totales, y realización de un hemograma completo. A cada paciente se le realizó una ecocardiografía transtorácica, en modo M y Doppler, para estudio de la función cardiaca, y determinación de la presencia de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, y estudio de la presencia de síndrome hepatopulmonar. RESULTADOS: Se obtuvieron los resultados siguientes No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes de los tres grupos del estudio con respecto a porcentaje de ambos sexos, edad, IMC, presencia y tipo de ascitis ni gravedad de la cirrosis hepática estimada según clasificación de Child-Pugh o puntuación MELD. En el análisis estadístico de los resultados obtenidos para las determinaciones analíticas en el tiempo de toma de muestra T0, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos del estudio ni con respecto al grupo control en los valores obtenidos para la glucemia, urea sérica y sodio sérico. Con respecto a la determinación de creatinina total sérica, los pacientes del grupo 1 del estudio presentaron valores de creatinina sérica en T0 significativamente más elevados que los pacientes de los grupos 2 y 3 del estudio y que los participantes en el grupo control (p = 0,019. Se encontraron valores de bilirrubina total sérica significativamente más elevados en los pacientes de los tres grupos del estudio que los observados en los integrantes del grupo control (p = 0,007), no hubo diferencias en estos valores entre los pacientes de los tres grupos del estudio entre sí. En el análisis estadístico, de los valores de hemoglobina obtenidos en el tiempo de toma de muestra T0, se observaron valores significativamente inferiores en los varones de ambos grupos del estudio con respecto a los varones del grupo control (p=0,011). No hubo diferencias entre ambos grupos de varones del estudio entre sí. En mujeres, en los tres grupos del estudio, se observaron valores de hemoglobina significativamente inferiores a los observados en las mujeres del grupo control (p=0,002). No hubo diferencias entre los tres grupos de mujeres entre sí. En el análisis estadístico de los valores de NT-proBNP obtenidos en el tiempo de toma de muestra T0, encontramos que los varones de los grupos 1 y 2 del estudio presentaron valores de NT-proBNP significativamente más elevados que los varones del grupo control (p<0,005), y los varones del grupo 1 del estudio presentaron valores de NT-proBNP significativamente mas elevados que los varones del grupo 2 (p<0,005). Con respecto a los valores de NT-proBNP en mujeres, en el tiempo de toma de muestra T0, no hubo diferencias significativas con respecto a las mujeres participantes en el grupo control. En el estudio cardiológico, las alteraciones cardiacas encontradas con mayor frecuencia en los pacientes participantes en el estudio en la ecocardiografía fueron la dilatación de la aurícula izquierda y el aumento de grosor del tabique interventricular. Se observó dilatación de aurícula izquierda en un 40% de varones y el 100% de mujeres del grupo 1, un 15,4% de varones y un 87,5% de mujeres del grupo 2 y un 33,3 % de pacientes del grupo 3. Se observó engrosamiento del tabique interventricular en un 27,8% de varones y 50% de mujeres del grupo 1, un 30,8% de varones y un 25% de mujeres del grupo 2 y un 16,4 % de las pacientes del grupo 3. La incidencia de disfunción diastólica fué del 45% en el grupo 1 del estudio, del 32,3% en el grupo 2 y del 33,3% en el grupo 3. Las incidencias de síndrome hepatopulmonar en los distintos grupos del estudio fueron del 35% de pacientes en el grupo 1, del 64,7% en el grupo 2 y del 16,4% en el grupo 3. En el análisis estadístico de los resultados obtenidos en el presente estudio y de las relaciones de los valores plasmáticos de NT-proBNP con los distintos parámetros estudiados, se obtuvieron los resultados siguientes: En el análisis estadístico de las relaciones entre los valores plasmáticos de NT-proBNP y la presencia de ascitis: En los varones del grupo 1 del estudio, se encontraron valores de NT-proBNP más elevados en los pacientes con ascitis, con respecto a los pacientes sin ascitis, si bien estas diferencias no fueron significativas (p>0,05). En los varones del grupo 2 del estudio, hubo valores de NT-proBNP plasmáticos más elevados en los pacientes con ascitis, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,005). No hubo diferencias significativas en los valores de NT-proBNP plasmático con respecto al tipo de ascitis, refractaria o no refractaria (p>0,05). En mujeres de los tres grupos de estudio, la presencia de ascitis se relacionó con valores plasmáticos de NT-proBNP más elevados que en las pacientes sin ascitis, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,049). No hubo diferencias en los valores plasmáticos de NT-proBNP entre las pacientes según el tipo de ascitis, refractaria o no refractaria (p>0,05). Con respecto a la gravedad de la cirrosis estimada según la clasificación de Child-Pugh: Tanto en varones como en mujeres de todos los grupos del estudio, se encuentran valores más elevados de NT-proBNP en los pacientes con estadio C de Child-Pugh, con respecto a los que presentaron los pacientes en estadio A y B de Child-Pugh, y a su vez, los pacientes en estadio B de Child-Pugh, mostraron valores de NT-proBNP más elevados que los pacientes en estadio A de Child-Pugh, si bien estas diferencias no fueron significativas (p>0,05). En cuanto a la relación entre los valores de NT-peoBNP en plasma y la gravedad de la cirrosis hepática estimada mediante la puntuación MELD: En los varones, se encontraron valores plasmáticos más elevados de NT-proBNP en los pacientes con puntuación MELD ¿ 18, si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p>0,05). No hubo diferencias entre los grupos 1 y 2 del estudio con respecto a los valores plasmáticos de NT-proBNP y la gravedad de la cirrosis hepática estimada mediante la puntuación MELD. En las mujeres de los tres grupos del estudio no hubo relación entre los valores plasmáticos de NT-proBNP y la puntuación MELD. En relación al IMC: Tanto en varones como en mujeres de los tres grupos del estudio, los pacientes con IMC<25 presentaron valores de NT-proBNP más elevado que los pacientes con IMC¿25, si bien esta diferencia no fue significativa (p>0,05). En relación al estudio cardiológico: Se observaron valores plasmáticos de NT-proBNP significativamente más elevados en las mujeres con aumento del grosor del tabique interventricular (p=0,041). En los varones también se observaron valores plasmáticos de NT-proBNP más elevados en los pacientes con aumento del grosor del tabique interventricular, aunque sin significación estadística (p>0,05). Con respecto a las relaciones de los valores plasmáticos de NT-proBNP en el tiempo de toma de muestra T0 y el resto de parámetros analíticos: En los varones pertenecientes a todos los grupos de estudio, se observan valores significativamente más elevados de NT-proBNP en los pacientes con cifras de hemoglobina menores (p=0,004). Así mismo se detectan valores de NT-proBNP significativamente más elevados en los pacientes con valores de bilirrubina total sérica más elevados (p=0,001). En los varones del grupo 1 del estudio, se hallaron valores plasmáticos de NT-proBNP significativamente más elevados en los pacientes con creatinina sérica más elevada (p=0,019). En los varones del grupo 2 del estudio, se hallaron valores de NT-proBNP más elevados en los pacientes con valores de glucosa sérica más elevados, si bien esta diferencia no fue significativa (p>0,05). No se encontraron diferencias significativas en los valores de NT-proBNP en plasma con respecto al resto de parámetros analíticos determinados. En las mujeres de los tres grupos del estudio, no se hallaron diferencias significativas en los valores plasmáticos de NT-proBNP en relación a ninguno de los parámetros analíticos determinados. De estos resultados se deduce que el NT-pro-BNP constituye un marcador de miocardiopatía cirrótica en los pacientes con cirrosis hepática, pero también constituye un marcador de gravedad de la cirrosis hepática. CONCLUSIONES: De los resultados obtenidos en el estudio, se extrajeron las siguientes conclusiones: 1. La elevación estadísticamente significativa de los niveles de NT-proBNP plasmático en los pacientes con cirrosis hepática, sin patología cardiaca conocida, con respecto a los controles sanos, es indicativa de la presencia de una disfunción cardiaca en estos pacientes, situación conocida como miocardiopatía cirrótica. 2. La elevación estadísticamente significativa de los niveles de NT-proBNP plasmático en los pacientes con cirrosis hepática y presencia de ascitis es indicativa de una mayor afectación cardiológica en estos pacientes, con respecto a los pacientes que no presentan ascitis. 3. La elevación estadísticamente significativa de los niveles de NT-proBNP plasmático en los pacientes con cirrosis hepática y grosor del tabique interventricular aumentado en el estudio ecocardiográfico, indica una mayor incidencia de miocardiopatía cirrótica en estos pacientes, con respecto a los pacientes con grosor del tabique interventricular normal. 4. La elevación estadísticamente significativa de los niveles de NT-proBNP plasmático en los pacientes con cirrosis hepática de etiología enólica con respecto a los pacientes con cirrosis hepática de otras etiologías, sería indicativa de una disfunción cardiaca más grave, probablemente por influencia del alcohol como un posible factor coadyuvante en la aparición de una miocardiopatía cirrótica. 5. La presencia de niveles de NT-proBNP plasmático significativamente más elevados en los 1. pacientes con cirrosis hepática e hiperbilirrubinemia, es indicativa de un comportamiento del NT-proBNP como un indicador de gravedad en los pacientes con cirrosis hepática. 2. La elevación estadísticamente significativa de los niveles de NT-proBNP plasmático en los pacientes con cirrosis hepática y presencia de anemia, sugiere una influencia de la anemia como un factor agravante de la miocardiopatía cirrótica. 3. Los niveles plasmáticos elevados de NT-proBNP proporcionan información acerca de una función cardiaca alterada en los pacientes con cirrosis hepática, y puesto que esta disfunción cardiaca es asintomática durante mucho tiempo, el seguimiento clínico de estos pacientes no siempre es posible, siendo la realización de una ecocardiografía un procedimiento gravoso como técnica de cribado diagnóstico (screening), se propone la determinación de los niveles plasmáticos de NT-proBNP como marcador sencillo y fidedigno de disfunción cardiaca en estos pacientes.