UR-1505, ¿un nuevo salicilato para la enfermedad inflamatoria intestinal?

Resumen

La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son enfermedades inflamatorias intestinales (EII) crónicas humanas, en donde la etiología y patogénesis siguen siendo de origen desconocido. Sin embargo, parece ser que su fisiopatología se encuentra asociada a una compleja interacción entre factores genéticos, ambientales e inmunológicos, que acaba conduciendo a una incontrolada y prolongada activación del sistema inmunitario intestinal. A pesar de que no existe un tratamiento ideal para la EII, se oferta un amplio abanico de posibilidades terapéuticas. Algunas estrategias farmacológicas bloquean la activación de la inmunidad innata, actuando directamente sobre los macrófagos y los neutrófilos o bien sobre los productos generados por estas células, como algunas citocinas proinflamatorias y las prostaglandinas (PG). Este es el caso de los aminosalicilatos o los anticuerpos anti-IL-12 (ABT-874) o anti-TNF (infliximab, adalimumab). Otras terapias ejercen su efecto por inhibición de la proliferación y activación de las células T, como los inmunosupresores ciclosporina (CsA), azatioprina o metotrexato. Sin embargo, la mayoría de las estrategias farmacológicas pueden actuar tanto a nivel de la inmunidad innata como de la inmunidad adaptativa, como es el caso de los aminosalicilatos y el infliximab, que han demostrado una inducción de la apoptosis en los linfocitos T activados de forma crónica en el colon. Nuestro grupo de investigación lleva varios años tratando de encontrar nuevas estrategias terapéuticas para la EII, que combinen un perfil adecuado de eficacia, seguridad y coste, y que supongan una alternativa al arsenal terapéutico disponible, ya que la administración de los tratamientos farmacológicos que existen en la actualidad es limitada por la aparición de importantes efectos adversos. En esta Tesis Doctoral, nos hemos propuesto abordar el estudio de un nuevo compuesto derivado de salicilatos como agente modulador de la respuesta inflamatoria, se trata del UR-1505, el ácido 2-hidroxi-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-benzoico, químicamente relacionado con el ácido salicílico (ácido 2-hidroxibenzoico) y el HTB (ácido 2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico), y que ha sido sintetizado y desarrollado por la empresa farmacéutica Palau Pharma S. A. Hemos observado su especificidad y mecanismo de acción in vitro en las distintas células del sistema inmunitario implicadas en la EII y pertenecientes, tanto a la inmunidad innata (macrófagos, células epiteliales) como a la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B). Además, hemos evaluado la posible utilización terapéutica de este compuesto en la EII, tanto en la EC como en la CU, empleando dos modelos de colitis experimental, mediante la administración del ácido 2,4,6-trinitrobenceno sulfónico (TNBS) y de sulfato de dextrano sódico (DSS) a ratas de laboratorio. Así, hemos demostrado que, a nivel in vitro, el UR-1505 es específico de linfocitos T y B. El compuesto da lugar a una inhibición de la proliferación y a una disminución de citocinas, tanto Th1 (IFNg, IL-12, IL-1b) como Th2 (IL-6, IL-5, IL-10) en linfocitos T y de las inmunoglobulinas IgG y IgA en linfocitos B, ya que provoca una inhibición de la activación del factor de transcripción nuclear de linfocitos T activados (NFAT) a nivel de la unión al ADN y/o la transactivación, sin afectar al factor nuclear kB (NFkB) ni a la proteína activadora-1 (AP-1). Sin embargo, no afecta a otras células del sistema inmunitario como macrófagos y células epiteliales intestinales. El mecanismo de acción in vitro del UR-1505 aporta ventajas frente a algunas terapias de la EII, como la CsA, ya que los diversos efectos adversos de este inmunosupresor (nefrotoxicidad, neurotoxicidad, diabetogenicidad, y toxicidad gastrointestinal) son atribuidos a la inhibición de la calcineurina. Por otra parte, en los estudios in vivo, el UR-1505 ha demostrado un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio intestinal en las fases crónicas tanto del modelo de colitis experimental inducido por TNBS como por DSS, por la inhibición directa de la activación de los linfocitos T y atenuando de forma indirecta la activación de la respuesta innata mediada por células como macrófagos y neutrófilos. Además, a diferencia de otros inmunosupresores, presenta la capacidad de aumentar la citocina antiinflamatoria IL-10 y la IgA en los homogenados colónicos, restableciendo así los procesos implicados en el mantenimiento de la tolerancia oral de las mucosas. Por esto, el UR-1505 podría considerarse una buena opción terapéutica para la EII, de forma similar a los tratamientos actuales existentes que actúan sobre la inmunidad adaptativa, como puede ser el anti-IFNg (fontolizumab) o el anti-TNFa (infliximab). Además, el tratamiento con el UR-1505 podría ser efectivo tanto en la EC, ya que actúa sobre las citocinas Th1, como en la UC, porque también modifica la respuesta Th1/Th2 y humoral.