Piridofanos simétricosnuevos inhibidores de colina quinasa con propiedades antiproliferativas

Zusammenfassung

En la investigación contenida en esta Memoria se han diseñado, sintetizado y caracterizado treinta y ocho nuevos piridofanos simétricos. Estos compuestos caen dentro de dos categorías estructurales: A,- Piridofanos acíclicos bis y triscatiónicos que constan de un espaciador y diversas cabezas catiónicas. Los espaciadores utilizadas disminuyen la distancia entre cabezas catiónicas o incorporan una tercera cabeza catiónica a las estructuras. En todos los casos como cabezas catiónicas se han utilizado piridinas sustituidas en posición 4 por grupos electrón donantes. B,- Ciclopiridofanos, que pueden considerarse análogos rígidos de los anteriores y constituyen un nuevo prototipo estructural de inhibidores de ChoK. El compuesto que presenta mayor potencia inhibitoria enzimática ha resultado ser el ciclofano ACG-38 con una CI50 ChoK=0,3 uM. El compuesto con estructura abierta más activo sobre colina quinasa aislada es ACG-21 con una CI50 ChoK = 0,43 uM. Sin embargo, este último es mucho más potente como antiproliferativo (CI50 HT-29 = 28.82 y 2.2 uM respectivamente). ACG-27 y ACG-28, con espaciador 4,4'-bifenilo, son los compuestos más potentes como antiproliferativos de todos los piridofanos sintetizados, presentando CI50 frente a HT-29 en el rango submicromolar (0.49 uM y 0.65 uM, respectivamente). En general los compuestos que son buenos inhibidores de ChoK presentan también una buena actividad antiproliferativa aunque no existe una correlación lineal entre ambas actividades. Del mismo modo, los compuestos que son potentes inhibidores enzimáticos son compuestos con baja capacidad antiproliferativa. No obstante, los compuestos triscatiónicos y los ciclopiridofanos no siguen esta norma de comportamiento por distintas razones.