Bases moleculares de la artritis reumatoideidentificación de marcadores genéticos de susceptibilidad-pronóstico

Resumen

El objetivo general de la presente tesis ha consistido en profundizar en el conocimiento de las bases genéticas que subyacen a la etiopatogénesis de una patología compleja de origen multifactorial como es la artritis reumatoide (AR), mediante la búsqueda de posibles nuevos marcadores genéticos con valor predictivo de susceptibilidad y/o pronóstico de la enfermedad. Los genes HLA de la clase II son los únicos genes que hasta la fecha se ha asociado con un total consenso con la susceptibilidad a la enfermedad, observaciones clásicamente explicadas mediante la teoría del epítopo compartido. El modelo alternativo y recientemente propuesto de susceptibilidad genética a la AR (modelo RAP) permtie una mejor distinción entre enfermos y controles que la teoría del epítopo compartido en términos de susceptibilidad y protección. En nuestra población, el haplotipo DQ3-DR4 es el que confiere una mayor susceptibilidad a la enfermedad. Se conoce que existen locus de susceptibilidad adicionales a los genes de clase II en la región HLA. Tras el análisis de baterías de microsatélites (ms) HLA, hemos establecido la existencia de clusters extendidos de ms empleando de manera independiente 2 poblaciones europeas de distinto fondo genético y con diferencias en cuanto a la prevalencia y a la severidad de la AR. Esta reproducción de los datos es una garantía de la validez de los mismos y a su vez que nuestra aproximación metodológica del empleo de ms polimórficos HLA es útil a la hora de definir configuraciones HLA. La segregación de los haplotipo definido como c1 (D6S1014*143-D6S273*139-D6STNFa*99-MIB*350-C1-2-5*196), correspondiente al haplotipo DRB1*0301-B*0801 resultó estar asociado a la predisposición a la AR independientemente a los genes de clase II y confirma la contribución de un locus segundo locus de susceptibilidad en la región telomérica de la región HLA. El mencionado haplotipo c1 (que aparece disminuid