Mecanismos cerebrales de la memoria de reconocimiento gustativa en roedoresinteracción entre circuitos cognitivos y afectivos

Resumen

La presente Tesis Doctoral está formada por 9 capítulos agrupados en los que 5 de ellos se corresponden con las publicaciones que componen el cuerpo del trabajo de investigación. El primer capítulo consiste en una introducción a la memoria gustativa, centrándose en la atenuación de neofobia como modelo de memoria gustativa segura con especial interés en la descripción de los circuitos cerebrales y mecanismos neurobiológicos que la sustentan. Se describe el sistema dopaminérgico mesocortocolímbico y se revisan los conocimentos actuales sobre su relación con la memoria gustativa. Por último, se presenta una introducción a los cambios que se producen en la memoria gustativa a lo largo del ciclo vital, especialmente en referencia al envejecimiento no patológico. En el segundo capítulo, se plantea la investigación en función de los conocimientos actuales en torno a la participación del sistema dopaminérgico mesocorticolímibico e hipocampal en la atenuación de neofobia gustativa y su modulación por el contexto. Se incluye una lista detallada de objetivos de investigación que han dirigido la presente tesis doctoral. A continuación, se presentan los cinco capítulos correspondientes a cada una de las publicaciones científicas que componen el cuerpo de investigación de la Tesis Doctoral. Tres de ellos se encuentran publicados en revistas JCR Q1 y Q2 (capítulos 3, 4 y 6), mientras que los dos restantes actualmente han sido enviados para su publicación y se encuentran en proceso de revisión: En el Experimento 1 (Capítulo 3) se exploró el papel que desempeña el sistema olfativo en la atenuación de neofobia gustativa. Se evaluó la actividad de la corteza piriforme, que conforma la corteza olfativa secundaria en el cerebro de los roedores, mediante la identificación inmunohistoquímica de la proteína c-Fos. Para ello, se emplearon grupos de ratas macho adultas expuestos a un sabor novedoso de vinagre una, dos o seis veces. La región rostral de la corteza piriforme posterior mostró un incremento de actividad durante la sexta exposición al sabor de vinagre, indicando su implicación en el proceso de familiarización del sabor. Además, se exploró el papel del envejecimiento no patológico, encontrándose una hiperexcitabilidad de esta región pero no de la región anterior sensorial en ratas macho de 24 meses de edad. Ello sugiere dificultad en el reconocimiento del sabor como familiar, lo que concuerda con un retraso de la atenuación de neofobia en el caso de ratas envejecidas. En el Experimento 2 (Capítulo 4) se exploró el papel que desempeña el circuito dopaminérgico mesocorticolímbico en la atenuación de neofobia gustativa. Para ello, se utilizó la misma aproximación que en la serie anterior, cuantificando la proteína c-Fos en el núcleo accumbens de ratas macho adultas expuestas a un sabor novedoso una, dos o seis veces. Se encontró un incremento en el número de células c-Fos positivas en la región shell del núcleo accumbens de animales expuestos al sabor novedoso por segunda vez, coincidiendo con el incremento en consumo que define operacionalmente la atenuación de neofobia gustativa. También se exploró el papel del envejecimiento no patológico, encontrándose una disrupción del patrón de actividad c-Fos, cuyo incremento se pospone hasta la sexta exposición al sabor en ratas de 24 meses de edad. En la Serie Experimental 3 (Capítulo 5) se profundizó en el análisis de la participación del núcleo accumbens en la atenuación de neofobia gustativa a través de una serie de experimentos que combinan el análisis de la conducta con técnicas de intervención farmacológica (depleción catecolaminérgica, administración de agonistas y antagonistas de receptores D1 de dopamina) y farmacogenética mediante DREADDs que permiten el control de la actividad de vías anatómicas selectivas. Los resultados indicaron una relación inhibitoria entre la actividad de la amígdala basolateral y la región shell del núcleo accumbens. Se observó que la activación dopaminérgica del núcleo accumbens shell a través de los receptores dopaminérgicos de tipo D1 es necesaria para que se produzca un incremento en el consumo en la segunda exposición al sabor, es decir, atenuación de neofobia. Dicha actividad inhibe la actividad de la amígdala basolateral relacionada fundamentalmente con la respuesta neofóbica al sabor. Así, en ausencia de la inhibición de la amígdala, se mantiene la respuesta neofóbica. Por el contrario, la activación de la amígdala basolateral se asocia al desarrollo de una aversión condicionada al sabor, de manera que los animales evitan el consumo del sabor en sucesivos encuentros. En el Experimento 4 (Capítulo 6) se investigó la relación entre la atenuación de la neofobia gustativa y su modulación por el contexto en el que se produce la formación de la memoria gustativa segura. Los resultados mostraron que la atenuación de neofobia gustativa es dependiente del contexto no espacial auditivo empleando como contexto el sonido ambiente, de manera que un cambio de contexto interfiere con la atenuación de la neofobia. Este fenómeno requiere la integridad de la región CA1 del hipocampo, ya que las lesiones excitotóxicas mediante NMDA en dicha región eliminan la modulación contextual de la atenuación de neofobia gustativa. En la Serie Experimental 5 (Capítulo 7) se continuó el estudio de los mecanismos cerebrales de la dependencia contextual de atenuación de la neofobia al sabor. La intervención farmacológica del sistema hipocampal y farmacogenética de las conexiones entre el hipocampo y el núcleo accumbens indicó que la modulación contextual de la atenuación de neofobia se produce mediante la actividad de circuitos dopaminérgicos en la región de CA1 ventral del hipocampo mediados por receptores D1, siendo responsable de dicha actividad la vía accumbens-hipocampo en las primeras fases de familiarización con el sabor pero no cuando el proceso de atenuación de la neofobia ya ha tenido lugar. Por último, el Capítulo 8 incluye una discusión general de los resultados obtenidos en cada una de las cinco publicaciones correspondientes a cada serie experimental y en el Capítulo 9 se enumeran las principales conclusiones de forma breve y concisa.