Papel de la proteasa MT4 MMP como modulador de los monocitos patrulleros en el contexto inflamatorio

Abstract

Los monocitos patrulleros son una población de leucocitos circulantes en la sangre encargados de rastrear el endotelio de los vasos, detectando daño celular y captando partículas nocivas tanto en condiciones de homeostasis como durante procesos inflamatorios. En nuestro trabajo hemos caracterizado el papel de la proteasa de matriz MT4-MMP (MMP17) en los monocitos patrulleros y los macrófagos en el contexto de inflamación. Tras confirmar la expresión de MT4-MMP en macrófagos durante peritonitis estéril y aterosclerosis, observamos que la ausencia de MT4-MMP conllevaba una acumulación de macrófagos tanto en la membrana peritoneal inflamada como en la placa de ateroma y que estos macrófagos expresan el factor de transcripción MafB y su gen diana AIM/CD5L. Asimismo, demostramos que los macrófagos carentes de MT4-MMP expresan mayores niveles del receptor CD36 y son más activos captando lípidos modificados lo que resulta en una aceleración de la aterosclerosis. En cuanto al mecanismo celular, la ausencia de MT4-MMP incrementa el número de monocitos patrulleros adheridos a la placa de ateroma incipiente y el bloqueo de dicho reclutamiento previene el acúmulo de macrófagos MafB+AIM/CD5L+, el depósito de lípidos y la aceleración de la aterosclerosis. Por tanto MT4-MMP parece regular primariamente la adhesión y reclutamiento temprano de los monocitos patrulleros durante el proceso inflamatorio. En este sentido, observamos que en ausencia de MT4-MMP hay una acumulación de la integrina αMβ2 en la membrana de los monocitos patrulleros y de los macrófagos peritoneales. Mediante ensayos in silico y de digestión in vitro determinamos que MT4-MMP es capaz de procesar la cadena αM de la integrina αMβ2, modulando así sus niveles en la membrana de los monocitos y macrófagos. Finalmente, mediante microscopía intravital demostramos in vivo que la ausencia de MT4-MMP aumenta el número de monocitos patrulleros capaces de rastrear el endotelio inflamado de manera dependiente de la integrina αMβ2. En resumen, este trabajo identifica a MT4-MMP como un nuevo regulador de la función de los monocitos patrulleros en el contexto inflamatorio mediante el procesamiento de la integrina αM. Como consecuencia, la ausencia de MT4-MMP aumenta el número de monocitos patrulleros que rastrean el endotelio inflamado que podría ser beneficioso en patologías como la enfermedad de Alzheimer, las metástasis pulmonares o las infecciones.