Fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer 1,2,4-tiadiazolidindionas (TDZDs) primeros inhibidores ATP-no competitivos de GSK-3beta

Resumen

La Enfermedad de Alzeimer (EA), es actualmente, junto al cáncer y las enfermedades cardiovasculares, uno de los principales problemas de salud en los países desarrollados. A pesar de los enormes esfuerzos que se están haciendo en los últimos años sobre el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad, todavaía hoy no existen fármacos curativos o capaces de detener la enfermedad. Una de las estrategias terapéuticas que se están estudiando actualmente es evitar la formación de los ovillos neurofibrilares, una de las lesiones histológicas características de la enfermedad. Este objetivo se puede cumplir impidiendo la hiperfosforilación de la proteína tau a través de inhibidores selectivos del enzima GSK-3beta. En este trabajo se muestran los derivados de 1,2,4-tiadiazolidin-3,5-diona como los primeros inhibidores selectivos de GSK-3beta a nivel micromolar que actúan por un mecanismo ATP -no competitivo. Con los buenos resultados biológicos iniciales, se propone la optimización de la síntesis de las TDZDs tanto en solución como en fase sólida. Además, para valorar la influencia de cada heteroátomo del anillo en la actividad biológica, se realizarán una serie de modificaciones estructurales, cuya evaluación biológica frente a GSK-3 permitirán establecer una serie de conclusiones sobre la relación estructura química-actividad biológica. Estas conclusiones SAR se corroborarán a través de un modelo CoMFA que nos permitirá proponer la síntesis de nuevos derivados de TDZD. Con estos datos y junto con las coordenadas cristalográficas del enzima (publicadas durante la realización de esta tesis) mediante un estudio de modelización molecular de docking automático se observará la zona de unión más probable inhibidor-enzima, proponiéndose un posible modo de unión irreversible. Adicionalmente se utilizarán modelos matemáticos de redes neuronales para comprobar la buena biodisponibilidad oral y la