Hipoacusias infantiles causadas por mutaciones en genes que codifican proteínas de la membrana tectoria y el paquete de estereocilios

Resumen

La hipoacusia es la enfermedad neurosensorial más frecuente en humanos. Entre las hipoacusias de causa genética, el subgrupo más frecuente lo constituyen las hipoacusias no sindrómicas autosómicas recesivas (HNSAR), muy heterogéneas, con 134 loci cartografiados y 69 genes identificados. Esta heterogeneidad dificulta el diagnóstico molecular, cuya mejora requiere incrementar nuestro conocimiento sobre la epidemiología genética de las HNSAR. El elevado número de casos de HNSAR con pérdida auditiva moderada que aún quedaban por elucidar en nuestra colección centró este estudio en el análisis de genes ya conocidos cuyas mutaciones producen hipoacusia moderada (TECTA, STRC, LOXHD1), así como de genes candidatos (TECTB, OTOG) cuyas mutaciones también podrían producir hipoacusia de carácter moderado por la localización de sus productos de expresión. Hemos investigado la hipoacusias moderadas causadas por mutaciones en los genes TECTA, TECTB y OTOG, que codifican los componentes no colagenosos de la membrana tectoria ¿-tectorina, ß-tectorina y otogelina, respectivamente. Hemos identificado dos mutaciones no descritas en el gen TECTA, responsables de hipoacusia no sindrómica DFNB21 en una familia: c.51dupT (p.Val18Cysfs*18) y c.2657A>G (p.Asn886Ser). También hemos confirmado que el gen OTOG es responsable de HNSAR con disfunción vestibular gracias a la identificación en una familia de dos mutaciones en heterocigosis compuesta c.6347C>T (p.Pro2116Leu) y c.6559C>T (p.Arg2187*). En este estudio no hemos podido validar el gen TECTB como responsable de sordera no sindrómica de herencia autosómica recesiva. Hemos confirmado que una de las causas más frecuentes de HNSAR de grado moderado en la población española son las deleciones de ambos alelos del gen STRC (hipoacusia DFNB16). Debido a esta elevada incidencia, hemos elaborado un protocolo de diagnóstico para la hipoacusia DFNB16 con el que se puede analizar por primera vez el gen STRC sin interferencia del pseudogén ¿STRC. Este protocolo se basa en cuatro tipos de pruebas complementarias y específicas del gen STRC: AFLP del exón 23, RFLP de los exones 23 y 29, dos PCRs solapantes de largo recorrido y PCR cuantitativa en tiempo real. Por último, hemos investigado la hipoacusia DFNB77, causada por mutaciones en el gen LOXHD1, habiendo identificado en una familia dos nuevas mutaciones: c.3914_3920del (p.Val1306Thrfs*57) y c.512-1G>A. Nuestros resultados indican que es preciso incorporar el cribado del gen STRC al diagnóstico molecular de rutina de las HNSAR, si bien no es prioritario analizar de manera rutinaria los genes TECTA, OTOG y LOXHD1 por su menor contribución a los casos de HNSAR de la población española.