Señalización adrenérgica en la enfermedad de Alzheimer asociación de los polimorfismos de los genes ADRB1 Y GNB3

Resumen

Para investigar el papel de la señalización adrenérgica en la Enfermedad de Alzheimer (EA), generamos una serie de estudios genéticos y funcionales de los genes iniciadores de la cascada adrenérgica. Seleccionamos dos polimorfismos de cambio de una sola base (SNPs): en el gen del receptor beta1-adrenérgico (ADRB1) y en el de la subunidad beta3 de las proteínas G heterotriméricas (GNB3) y analizamos sus frecuencias alélicas en un estudio caso-control para la EA. Encontramos que el alelo GNB3 T produce un aumento significativo del riesgo para la EA en los individuos homocigotos para el alelo ADRB1 C, sugiriendo que el efecto combinado de ambos influye sobre la susceptibilidad a la EA. Resultó interesante encontrar además que la coexpresión de los alelos ADRB1 C y GNB3 T , comparados con los alelos ADRB1 G y GNB3 C, producían un aumento de la cantidad de cAMP, de la activación de MAPK-ERK1/2 y del factor de transcripción CREB tras estimulación adrenérgica en líneas celulares humanas transfectadas. Además, la coexpresión de los alelos de riesgo también aumentó la expresión de la proteína precursora del péptido beta-amiloide (APP). Usamos también experimentos de unión de radioligandos para descartar que existieran diferencias en la afinidad por el agonista adrenérgico isoproterenol entre las dos variantes del receptor. En segundo lugar encontramos que la isoforma 389Arg del receptor, codificada por el alelo ADRB1 C, posee una mayor afinidad por el agonista inverso betaxolol y que las células de neuroblastoma transfectadas establemente con la combinación de los alelos de riesgo alcanzan un mayor grado de desensibilización respecto a las células transfectadas con las respectivas paréjas alélicas. Realizamos además, un análisis de la expresión génica de la línea de neuroblastoma tras estimulación adrenérgica que mostró cambios en numerosos genes implicados en la señalización, la oncogénesis y el