Síntesis y evaluación farmacológica de análogos de Tacrina como agentes anticolinesterásicos y moduladores de la señal celular de Calcio para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Résumé

En un proyecto conjunto de Síntesis Orgánica y Evaluación Farmacológica, se ha desarrollado la síntesis de cicloalca[b][1,8]naftiridina-3-carboxilatos de alquilo, 4H-pirano[2,3-b]quinolina-3-carboxilatos de alquilo y cicloalca-4H-pirano[3,2-e]piridina-3-carboxilatos de etilo, que presentan analogía estructural al inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa llamado Tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina) y a la familia de ligandos para canales de calcio del subtipo L llamados 1,4-dihidrohidropiridinas. El objetivo de esta Tesis fue el de conseguir nuevos compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, bajo la hipótesis de que, al mimetizar la estructura química de Tacrina y de 1,4-dihidropiridinas, tuvieran a la vez actividad anticolinesterasa y modulación de la entrada de calcio a través de estos canales iónicos. Esta doble acción farmacológica tendría gran beneficio para el freno del progresivo deterioro del paciente, ya que a la actividad anticolinesterásica, la única vía terapéutica que hasta el momento ha tenido éxito; se le suma la actividad moduladora de la señal celular de calcio, que tiene gran importancia debido a la implicación de este catión enprocesos que envuelven a las neuronas, tan diversos como la plasticidad neuronal, neuroprotección, activación de los factores tróficos, liberación de neurotransmisores, expresión de proteínas, activación de la apoptosis y/o necrosis.., etc. El proceso sintético parte de aldehídos aromáticos que por reacción de condensación de Knoevenagel con malononitrilo se transforman en arilidenmalononitrilos, los cuales por reacción de condensación de Michael con acetilacetato de alquilo, a través de un intermedio 5-oxodinitrilo que sufre una ciclación espontánea 6-exodig, dan estructuras derivadas del 4H-pirano. A partir de los derivados de 4H-pirano. A partir de los derivados de 4H-pirano se obtiene derivados de piridina a través de una tra