Derivados de gramina con actividad dual sobre canales de calcio y serina/treonina fosfatasasNueva estrategia multidiana para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer

Resumen

Dada la naturaleza multifactorial de la enfermedad de Alzheimer, existe un creciente interés en el desarrollo de compuestos neuroprotectores capaces de interaccionar con dos o más dianas biológicas involucradas en el proceso neurodegenerativo. El ión Ca2+ juega un papel central en muchos procesos celulares, por lo que su concentración intracelular debe estar estrechamente regulada, para evitar el desencadenamiento de eventos patológicos. Por esto, compuestos capaces de regular su señalización intracelular han sido clásicamente estudiados para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, una de las características histopatológicas de la enfermedad son los ovillos neurofibrilares, formados por la proteína tau hiperfosforilada. Este desequilibrio en los niveles de fosforilación de tau se debe, entre otras causas, a una disminución de la actividad de las enzimas Ser/Thr fosfatasas, responsables de catalizar la eliminación de los grupos fosfato, entre las que destaca la fosfoproteína fosfatasa 2A. La línea de investigación de esta Memoria de Tesis está dirigida al descubrimiento de nuevos compuestos neuroprotectores, proponiéndose una estrategia innovadora basada en el abordaje simultáneo de la dishomeostasis del Ca2+ y la actividad enzimática de las Ser/Thr fosfatasas. Tomando el alcaloide natural gramina como compuesto de partida, por su potencial actividad dual sobre ambas dianas de interés, se presenta el diseño y síntesis de un total de 44 compuestos, así como la evaluación de su actividad farmacológica. En general, la gramina y sus derivados disminuyen la entrada de Ca2+ al interior celular, medido mediante la sonda fluorescente Fluo-4, presumiblemente a través de un bloqueo de los CCDV, en base a los resultados obtenidos mediante técnicas de patch-clamp. Además, son capaces de mantener la actividad Ser/Thr fosfatasa, comprometida por la presencia del inhibidor AO, confirmándose su afinidad por la enzima PP2A mediante estudios de docking molecular. Por último, la actividad dual de los compuestos es capaz de proteger a las neuronas frente a estímulos tóxicos relacionados con la enfermedad de Alzheimer, como son la hiperfosforilación de la proteína tau, el estrés oxidativo, la sobrecarga de Ca2+ y la excitotoxicidad. En base a los resultados obtenidos, se propone esta estrategia multidiana como una aproximación innovadora y prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, siendo su abordaje factible gracias a esta nueva familia de compuestos neuroprotectores derivada de gramina.