Biological assessment of novel series of Multitarget-Directed Ligands based on donepezil to be used in Alzheimer’s disease therapy

Resumen

En l’actualitat, el tractament de la malaltia d’Alzheimer es basa principalment en l’ús d’inhibidors de colinesterases, els quals, juntament amb un antagonista de receptor NMDA han estat aprovats per la FDA. Tanmateix, l’ús d’aquests fàrmacs no només ha resultat terapèuticament ineficaç, sinó que a més el benefici simptomàtic que aquests compostos produeixen és temporalment. En el context d’una malaltia multifactorial com l’Alzheimer, la recerca de nous fàrmacs capaços de produir un efecte modulador de llarga durada és urgentment necessària. Una de les aproximacions farmacològiques més acceptades recentment pel tractament de l’Alzheimer és l’ús dels lligands dirigits multidiana o MTDL. Aquests compostos multifuncionals són capaços de presentar diverses activitats farmacològiques amb la finalitat d’actuar simultàniament sobre diferents dianes terapèutiques. En aquesta tesi s’ha realitzat l’estudi i avaluació del compost ASS234 i de diverses sèries de compostos MTDL de nova síntesi derivats del donepezil com a agents potencialment actius en la teràpia d’Alzheimer. Primerament, l’estudi s’ha dirigit en la millora de la caracterització del compost ASS234, un MTDL àmpliament descrit pel nostre grup com a agent amb diverses propietats que incluen una potent capacitat inhibitòria de les activitats MAO i ChE, un efecte neuroprotector i antiagregant de la proteïna beta amiloide in vitro i in vivo i una activitat antioxidant i antiapoptòtica. S’ha dut a terme la caracterització el mecanisme i cinètica del compost ASS234 com a inhibidor de les MAO i s’ha estudiat mitjançant HPLC el seu efecte modulador en el sistema monoaminèrgic en cultius cel·lulars i per microdiàlisi i UHPLC en rates tractades amb una única dosi d’aquesta molècula. Seguidament, compostos derivats de l’ASS234, com a híbrids de donepzil i propargilamines, han estat evaluats farmacològicament com a molècules potencials per l’Alzheimer. D’entre aquests compostos, s’han identificat potents inhibidors (en rang nanomolar) duals de les MAO i colinesterases com a estructures útils per al disseny i síntesi de futurs derivats millorats. Finalment, s’ha seleccionat el compost DPH-4, d’entre una nova sèrie de compostos MTDL amb activitat quelant de metalls. Amb aquesta molècula s’han identificat múltiples propietats d’interés farmacològic en l’Alzheimer incloent una capacitat d’inhibició equimolar de les activitats MAO i ChE, un potent efecte quelant per complexar coure, ferro i zinc, una habilitat per restablir dels dèficits cognitius en rates tractades amb escopolamina, i efectes antioxidants, antiagregants de proteïna beta amiloide i antiinflamatoris in vitro. En general, els resultats d’aquesta tesi reafirmen els potencials beneficis en l’ús farmacològic dels MTDLs en la teràpia d’Alzheimer, i proposen la molècula DPH-4 com a lead d’especial interés pel seu ús contra aquest transtorn neurològic.