Modulación por adenosín-trifosfato y derivados purinérgicos de mecanismos proinflamatorios en el sistema nervioso centralintroducción de la enzima óxido nítrico sintasa de tipo 2

Resumen

En el sistema nervioso central los astrocitos tienen un papel relevante en los mecanismos que conducen a la lesión neuronal mediante la generación de óxido nítrico (NO¿). La producción sostenida de este radical se debe a la óxido nítrico sintasa tipo II (NOS-2), presente en astrocitos y localizada en lesiones provocadas por procesos inflamatorios. Por lo que la supresión de la expresión de NOS-2 puede disminuir el daño neuronal subsecuente a la activación glial. La expresión de NOS-2 es estimulada por agentes inflamatorios, y es la combinación IL-1ß + IFN¿ la que genera una mayor respuesta en astrocitos. Se ha descrito la supresión por ATP de esta inducción pero no se ha controlado su hidrólisis extracelular y el mecanismo de esta supresión permanece sin resolver, aunque parece apuntar a NF-¿B. Los objetivos de estudio del proyecto de tesis son el mecanismo de inducción de NOS-2 por citoquinas, y el efector real y la ruta de la supresión. Conclusiones: La IL-1ß desencadena dos rutas de inducción distintas que convergen en NF-¿B. Por un lado, su liberación respecto a I¿B, no susceptible de supresión por ATP o adenosina, y por otro, su activación por p38MAPK, a su vez activada por las citoquinas de forma dependiente de p21Ras y susceptible de supresión por ATP o adenosina. El efecto de ambos purinérgicos se realiza a través de los receptores de adenosina, y es imprescindible la degradación extracelular previa del ATP hasta adenosina. La interacción de la adenosina con sus receptores A2, en nuestro caso especialmente A2B, estimula a la enzima AC, esta elevación de la [cAMP]i activa a las proteínas Epac 1 y 2, que finalmente suprimen la inducción de NOS-2 por las citoquinas de forma dependiente de Rap1 y actuando a nivel de la activación de p38MAPK por p21Ras