Efecto de agonistas cannabinoides en modelos experimentales de neuropatía autonómica cardiaca

Abstract

En la actualidad, el aumento de la esperanza de vida se asocia con una mayor incidencia y prevalencia de enfermedades crónicas como la Diabetes Mellitus (DM), el síndrome metabólico (SM), el cáncer o algunas patologías inflamatorias (Fontana y cols, 2014). Tanto la propia enfermedad como la terapéutica de las mismas pueden afectar al sistema nervioso y provocar lesiones como las neuropatías, que limitan la calidad de vida de los pacientes que las sufren. En función del nervio afectado, o de si el daño afecta a uno o a varios nervios, las neuropatías pueden provocar alteraciones en todo el organismo, tanto en nervios sensoriales, como motores y sistema nervioso autónomo, pudiendo afectar también al sistema cardiovascular. La afectación del sistema cardiovascular puede provocar síntomas tan variables como alteraciones en el ritmo cardiaco, alteraciones de la presión arterial con los cambios de posición, hipertensión arterial, cardiopatía o angina de pecho entre otras. En ciertas situaciones patológicas, entre las que se encuentran las neuropatías autonómicas causadas por antitumorales o por alteraciones metabólicas, el sistema endocannabinoide se sobreexpresa o se hipersensibiliza, de manera que en este tipo de patologías los cannabinoides podrían ser una herramienta terapéutica útil. Además, los cannabinoides han demostrado tener efectos beneficiosos en las neuropatías periféricas sensoriales inducidas por antineoplásicos y en ratas diabéticas, lo que despierta el interés en los mecanismos implicados en estos efectos y su posible papel regulador en el desarrollo de complicaciones autonómicas derivadas de estas neuropatías, entre las que se encuentran las complicaciones cardiovasculares. Por todo ello, en esta Tesis Doctoral se ha planteado el estudio de la modulación del sistema endocannabinoide como posible diana terapéutica en las alteraciones cardiovasculares producidas en dos modelos de neuropatía, la producida por antineoplásicos y la producida en situación de DM2. Los objetivos de esta Tesis Doctoral han sido: 1) Evaluar el efecto de la neuropatía autonómica inducida por la administración crónica de cisplatino o situaciones de DM2 en el sistema cardiovascular. 2) Evaluar si la expresión de receptores cannabinoides CB1 y CB2 en ventrículo izquierdo se encuentra alterada en la neuropatía autonómica cardiovascular inducida por cisplatino o en situaciones de DM2. 3) Evaluar, en los casos que proceda, si la modulación de los receptores cannabinoides puede ofrecer beneficios terapéuticos en las alteraciones cardiovasculares inducidas por cisplatino o en situaciones de DM2. Los resultados más importantes obtenidos en esta Tesis Doctoral demuestran que: El modelo de neuropatía periférica inducida por la administración crónica de CPT en rata a la dosis de 2 mg/Kg durante 5 semanas, a pesar de manifestar signos de neuropatía periférica sensorial, no muestra signos de neuropatía autonómica a nivel cardiovascular. En este modelo experimental, no se han encontrado alteraciones en la expresión cardiaca de receptores cannabinoides CB1/CB2, pero sí existen alteraciones en la expresión cardiaca de conexinas, lo que parece indicar la presencia de daño cardiaco, aunque no el suficiente para provocar alteraciones funcionales. El modelo de neuropatía periférica en situaciones de DM2 (ratas ZDF), manifiesta signos de neuropatía periférica sensorial, además de signos de neuropatía autonómica a nivel cardiovascular. En este modelo animal existen alteraciones en la expresión cardiaca de receptores cannabinoides CB1/CB2. La administración aguda de Win en estos animales tiene efecto hipotensor y bradicardizante que resulta transitorio, no modificando la función cardiaca basal. Además, la administración aguda de un agonista cannabinoide mixto, Win 55212-2, protegió parcialmente al corazón frente al daño por I-R, siendo esta protección mediada por la modulación del equilibrio en las isoenzimas iNOS/eNOS a nivel cardiaco, pero no por la modulación de receptores cannabinoides CB1 y/o CB2.