El bloqueo del receptor sigma1 y su efecto en modelos de neuropatía sensorial

Resumen

En el presente trabajo de investigación se ha llevado a cabo el estudio de un nuevo compuesto antagonista de los receptores 1, el E-52862, suministrado por la empresa farmacéutica Esteve, en dos modelos animales de dolor neuropático, los originados por la neuropatía inducida por la administración crónica del fármaco antitumoral cisplatino y por la polineuropatía diabética desarrollada en un modelo de diabetes mellitus tipo 2. La valoración del efecto del nuevo compuesto se ha llevado a cabo en ensayos in vivo de comportamiento nociceptivo, en los que se ha determinado la modificación de la sensibilidad alterada de los animales frente a estimulación mecánica y térmica, y en experimentos de electrofisiología extracelular in vitro; en los que se ha registrado sus efectos en la hiperreactividad de las neuronas aferentes primarias cutáneas A aisladas de los animales tratados. Así mismo, se ha valorado su efecto en parámetros generales de los animales como son la motilidad espontánea, el peso, la ingesta de alimento y la glucemia en el caso de los animales diabéticos. En ambos modelos, para estudiar sus efectos antinociceptivos, E-52862 se ha administrado en una pauta aguda (64 mg/kg, i.p.), y con el fin de valorar su efecto preventivo del desarrollo de los signos neuropáticos, en una pauta repetida (25 mg/kg, i.p.,BID). Los resultados obtenidos en el modelo de neuropatía inducida por cisplatino has mostrado que el tratamiento agudo con el nuevo compuesto fue capaz de revertir la alodinia mecánica y la hiperalgesia térmica presente en los animales; en los ensayos in vitro, y de manera similar, el compuesto revirtió la hiperreactividad de las fibras A a estímulos mecánicos inócuos y nocivos. Además, la co-administración con cisplatino, previno el desarrollo de la alodinia mecánica, y estos efectos preventivos también se manifestaron en la actividad de las fibras A, siendo ésta similar a las de las ratas de control. En cuanto al modelo de neuropatía diabética, el compuesto E-52862 en administración aguda también revirtió tanto la alodinia mecánica como la hiperalgesia térmica de las ratas ZDF. Su administración repetida indujo una disminución de la hiperglucemia y de la alodinia mecánica, retornando la sensibilidad a los valores previos al desarrollo de la neuropatía y siendo similares a los de sus controles LEAN. En los ensayos in vitro, llevados a cabo tras finalizar el tratamiento sub-crónico, el nuevo compuesto corrigió el estado hipersensibilidad y las respuestas aumentadas de las fibras A de las ratas ZDF a la estimulación mecánica. Por otro lado, E-52862 no modificó significativamente los parámetros generales valorados de los animales. Los resultados obtenidos en la presente Tesis Doctoral indican que E-52862 podría considerarse como una nueva herramienta farmacológica tanto en el tratamiento como en la prevención de los signos sensoriales que se observan en pacientes que padecen neuropatía periférica inducida por quimioterapia o diabetes.