Diseño, síntesis y evaluación farmacológica de nuevos análogos de ácido okadaico con diana en la proteína fosfatasa 2AInterés en cáncer de pulmón y enfermedad de Alzheimer.

Resumen

La proteína fosfatasa 2A (PP2A) es una importante Ser/Thr fosfatasa que participa en la regulación de múltiples procesos celulares, por lo que no es extraño que una deficiente actividad de esta enzima esté implicada en la etiopatogenia de diversas enfermedades como el cáncer o la enfermedad de Alzheimer. En el cáncer de pulmón, el consumo continuado de tabaco tras el diagnóstico no solo contribuye al inicio y progresión de la enfermedad, sino que también disminuye la eficacia de la quimioterapia. En particular, la nicotina, el principal componente adictivo del tabaco, juega un papel clave en la quimiorresistencia, inhibiendo la apoptosis y activando rutas de supervivencia celular, como Akt y ERK1/2, así como reduciendo la estabilidad de Bax, que, en conjunto, contrarrestan los efectos citotóxicos de los agentes quimioterapéuticos, como cisplatino. Por el contrario, PP2A desfosforila Bax, lo que favorece la apoptosis en las células tumorales. En la enfermedad de Alzheimer, una de las características histopatológicas principales son los ovillos neurofibrilares, formados por la proteína tau hiperfosforilada. Este desequilibrio en los niveles de fosforilación de tau se debe, entre otras causas, a una disminución en la actividad de PP2A en cerebros de pacientes. Dada la implicación de PP2A en múltiples procesos fisiopatológicos, esta Tesis tiene como objetivo diseñar, sintetizar y cribar farmacológicamente nuevos compuestos capaces de aumentar la actividad fosfatasa de PP2A en: 1) un modelo de quimiorresistencia inducida por nicotina y 2) un modelo de hiperfosforilación de tau y neurodegeneración. Tomando como referencia la toxina inhibidora de PP2A ácido okadaico (AO), se presenta el diseño y síntesis de 20 compuestos análogos al fragmento C19–C27 de AO. Estos compuestos carecen de los motivos inhibidores de PP2A, pero mantienen la afinidad por el sitio catalítico de la enzima, de manera que puedan competir con los inhibidores endógenos de PP2A, que se encuentran incrementados en las patologías comentadas anteriormente. El compuesto 1, evaluado en células de adenocarcinoma de pulmón humano, es capaz de revertir la pérdida de la eficacia apoptótica del cisplatino inducida por nicotina mediante la activación de PP2A. En el contexto de la enfermedad de Alzheimer, en general, todos los compuestos muestran un buen perfil neuroprotector frente a la hiperfosforilación de tau inducida por AO, y algunos, adicionalmente, frente al estrés oxidativo y la excitotoxicidad por glutamato